Стн что такое: СТН — это… Что такое СТН?

перевод: Станция

Student Television Network

перевод: Студенческая Телевизионная Сеть

Super-Twisted Nematic

перевод: Супер-Скрученные Нематические

SubThalamic Nucleus

перевод: Субталамического Ядра

Seize The Night

перевод: Захватить Ночь

Spotfire Technology Network

перевод: Технологии Сети Spotfire

Satellite Telecommunications Networks

перевод: Спутниковые Телекоммуникационные Сети

School Transportation News

перевод: Школьного Транспорта Новости

Spinal Trigeminal Nucleus

перевод: Ядра Спинального Тройничного

Shoot The Nut

перевод: Снимать Гайку

Surf The Net Internet Services

перевод: Серфинга В Сети Интернет

Station Casinos, Inc.

перевод: Станции Казино, Инк.

Society of Trauma Nurses

перевод: Общество травму медсестры

Solitary Thyroid Nodule

перевод: Одиночного Узла Щитовидной Железы

Small Town Network

перевод: Небольшие Города Сети

Something That’s Never

перевод: Что-то, что никогда не

Stansted Airport, London, England, UK

перевод: Аэропорт станстед, Лондон, Англия, Великобритания

Spend the Night

перевод: Провести ночь

Surf The Net

перевод: Серфинга В Сети

Second to None

перевод: Непревзойденный

Something That’s Never ….

перевод: Что-то ни разу ….

Square Trade Network

перевод: Торговой Сети, Площадь

Special Train Notice

перевод: Особое Внимание Поезд

Simon The Nullifidian

перевод: Симон Nullifidian

Super Twisted Nematic

перевод: Супер Закрученный Нематик

Параметры подключения через ДНР — Microsoft Teams

• 08/31/2021
• Чтение занимает 8 мин

• Применяется к:

  Microsoft Teams

В этой статье

Корпорация Майкрософт предоставляет полный доступ к Exchange УАПС для вашей организации с помощью телефонная система. Однако для того чтобы пользователи могли звонить за пределы организации, необходимо подключить телефонная система к телефонной сети общего звонков (STN).

В этой статье данная статья посвящена вариантам подключения через ДНР. Дополнительные сведения о голосовых решениях Майкрософт и функции телефонная система см. в Teams решения.

Чтобы подключить телефонная система к STN, можно выбрать один из следующих вариантов:

• План звонков. Облачное решение, в качестве оператора связи по STN — Майкрософт.

• Оператор Подключение, который в настоящее время доступен только в режиме предварительной версии. Операторы Подключение, если ваш оператор является участником программы microsoft Operator Подключение, они могут управлять звонками по ЗВОНКОВ через ПСОП и контроллерами границ сеанса.

• Прямая маршрутная маршрутия, которая позволяет использовать собственный оператор STN, подключив контроллер границы сеанса (SBC) к телефонная система.

Вы также можете выбрать сочетание параметров, которое позволяет создать решение для сложной среды или управлять многошаговой миграцией.

Следует помнить, что эти параметры влияют на телефонная система некоторых функций. Дополнительные сведения см. в статье Сведения о конфигурации далее в этой статье.

телефонная система с планом звонков

телефонная система с планом звонков — это облачное решение Майкрософт для Teams пользователей. Это самый простой способ подключения телефонная система к ДНР. При этом корпорация Майкрософт выступает в качестве оператора связи по ННР, как показано на схеме ниже.

Если вы отвечаете да, то телефонная система с помощью плана звонков — это правильное решение.

• План звонков доступен в вашем регионе.
• Не требуется хранить текущий оператор ПСПС.
• Вы хотите использовать доступ к STN, управляемый Майкрософт.

С помощью этого параметра:

• Вы получаете Телефон (Майкрософт) с добавленными планами внутренних и международных звонков, которые позволяют звонить на телефоны по всему миру (в зависимости от уровня обслуживания).

• Развертывание или обслуживание локального развертывания не требуется, так как план звонков работает — вне Microsoft 365.

• Примечание. При необходимости вы можете подключить поддерживаемый пограничный контроллер сеанса (SBC) с помощью прямой маршрутировки для обеспечения связи со сторонними УАКС, аналоговыми устройствами и другим сторонним телефонным оборудованием, поддерживаемым SBC.

Для этого параметра требуется непрерывное подключение к Microsoft 365.

Дополнительные сведения о плане звонков см. в следующих статьях:

телефонная система с оператором Подключение

Операторы Подключение, которые в настоящее время находятся в режиме предварительной версии, если ваш оператор является участником программы Microsoft Operator Подключение, они могут управлять службой для звонков по ПСОП Teams. Ваш оператор связи управляет службами звонков по ЗВОНКОВ по ЖКХ и пограничными контроллерами сеансов( SBCs), что позволяет экономить на приобретении оборудования и управлении им.

Оператор Подключение может быть правильным решением для вашей организации, если:

• План звонков Майкрософт не доступен в вашем географическом расположении.
• Вашим предпочтительным оператором является участник программы microsoft Operator Подключение.
• Вы хотите найти нового оператора связи для звонков в Teams.

Сведения о преимуществах и требованиях операторов Подключение, а также список операторов, участвующих в этой программе, см. в Подключение. Сведения о настройке оператора Подключение см. в Подключение.

телефонная система с прямой маршрутией

Этот параметр подключается телефонная система к телефонной сети с помощью прямой маршрутии, как показано на следующей схеме:

Если вы отвечаете да на следующие вопросы, телефонная система вариант с прямой маршрутией — это правильное решение.

• Вы хотите использовать Teams с телефонная система.
• Необходимо сохранить текущий оператор ПСПС.
• Вы хотите комбировать маршрутику с некоторыми звонками через план звонков, некоторые из них через оператора связи.
• Необходимо работать со сторонними УАКС и оборудованием, например накладными страницами, аналоговыми устройствами и так далее.

С помощью этого параметра:

• Вы подключали собственный поддерживаемый контроллер границы сеанса (SBC) к телефонная система без необходимости в дополнительном локальном программном обеспечении.

• Вы можете использовать практически любой оператор телефонии с телефонная система.

• Вы можете настроить этот параметр и управлять им либо настроить его и управлять им оператором или партнером (спросите, предоставляет ли этот параметр ваш оператор или партнер).

• Вы можете настроить взаимодействия между телефонным оборудованием, таким как стороннее УАКС и аналоговые устройства, а также использовать — — телефонная система.

Для этого параметра требуется следующее:

• Непрерывное подключение к Microsoft 365.

• Развертывание и обслуживание поддерживаемых SBC.

• Контракт со сторонним оператором. (Если не развернуто как подключение к сторонним УАП, аналоговым устройствам или другому телефонном оборудованию, пользователям, которые находятся телефонная система с планом звонков.)

Дополнительные сведения о прямой маршрутике см. в следующих статьях:

Аспекты конфигурации

Большинство телефонная система функций одинаковы независимо от того, какой способ подключения вы выбрали. Например, доступны параметры неотвеченных параметров и переадваровки параметров, переадстройки звонка, пользовательской музыки на удержании, в парке вызовов, в общей строке и в голосовых приложениях. Полный список функций телефонная система см. в этой телефонная система.

Однако существуют некоторые отличия в функциональных возможностях, которые влияют на настройку телефонная система функций. Например, чтобы настроить маршрутику вызовов, прямая маршрутная маршрутия требует дополнительных действий. В качестве еще одного примера прямая маршрутия предоставляет маршрутную маршрутику по расположению (LBR), что позволяет ограничить обход платных номеров в некоторых географических расположениях, где это запрещено.

В следующей таблице выделены основные различия в конфигурации. Разделы, которые следуют за таблицей, предоставляют ссылки на дополнительные сведения и подробные сведения.

Телефон управления номерами

У корпорации Майкрософт есть два типа доступных номеров телефонов: номера абонентов (пользователей), которые могут быть назначены пользователям в вашей организации, и номера служб, доступные в качестве платных и бесплатных номеров служб. Номера служб имеют более высокую пропускную способность при одновременном звонке, чем номера абонентов, и могут быть назначены таким службам, как аудиоконференция, автоотединение или очереди вызовов.

Вам потребуется принять решение:

• В каких расположениях нужны новые телефонные номера от Майкрософт?
• Какой тип номера телефона (абонент или служба) мне нужен?
• Как перенос существующих номеров телефонов в Teams?

Способ получения номеров телефонов и управление ими зависит от варианта подключения к ДНР.

Маршруты вызовов и наборы телефонных номеров

Способ настройки маршрутизов зависит от варианта подключения к STN.

• Для планов звонков большинство маршрутов звонков обрабатывается инфраструктурой плана звонков Майкрософт. Вы настраивайте пользовательские наборные планы для перевода номеров для авторизации вызовов и маршрутизации вызовов. Дополнительные сведения см. в теме Что такое планы набора номера?.

• В Подключение операторов большинство маршрутов звонка управляется оператором. Вы настраивайте пользовательские наборные планы для перевода номеров для авторизации вызовов и маршрутизации вызовов. Дополнительные сведения см. в теме Что такое планы набора номера?.

• При прямой маршрутике необходимо настроить маршрутику вызовов, указав голосовые маршруты и назначив пользователям политики маршрутизов голосовой маршрутии. Вы можете настроить планы набора номера для перевода номеров на уровне связи, чтобы обеспечить возможность связи с контроллерами границ сеанса (SBCs). Дополнительные сведения см. внастройках перенаправки голосовой связи для прямой маршрутии, Управлении политиками маршрутинга голосовой связи и Перевод номеров телефонов.

Location-Based маршрутии для прямой маршрутии

В некоторых странах и регионах обходить оператора ЗВОНКОВ для снижения затрат на междугородние вызовы запрещено. Location-Based Routing (LBR) для прямой маршрутии позволяет ограничить обход платных номеров для Teams пользователей в зависимости от их географического расположения. Дополнительные сведения о планировании и настройке LBR см. в следующих статьях:

Экстренные вызовы

Способ настройки экстренных вызовов зависит от варианта подключения к ПСС.

• Для плана звонков каждый пользователь автоматически может звонить на экстренные вызовы и должен иметь зарегистрированный адрес для экстренного вызова, связанный с назначенным номером телефона. Поддерживаются динамические экстренные вызовы (в зависимости Teams клиента).

• Для операторов Подключение для каждого пользователя автоматически включена служба экстренных вызовов и требуется зарегистрированный адрес для экстренного вызова, связанный с назначенным номером телефона, но его может настроить только партнер оператора. Поддерживаются динамические экстренные вызовы (в зависимости Teams клиента).

• Для прямой маршрутизации необходимо определить политики экстренных вызовов для пользователей с помощью политики маршрутизации экстренных вызовов Teams (TeamsEmergencyCallRoutingPolicy), чтобы определить номера экстренных служб и их назначения маршрутизации. Зарегистрированные местоположения для экстренного ситуация не поддерживаются для прямых пользователей маршрутов. Для динамических экстренных вызовов требуется дополнительная настройка для маршрутации экстренных вызовов и, возможно, для подключения партнеров.

Дополнительные сведения о понятиях и терминологии экстренных вызовов, а также о настройке экстренных и динамических вызовов экстренных служб см. в следующих статьях:

Топология сети для голосовых функций

При развертывании динамических экстренных вызовов или Location-Based маршрутизов для прямой маршрутии необходимо настроить параметры сети для использования с этими функциями в Microsoft Teams. Чтобы узнать, как настроить параметры сети для сетевых регионов, сетевых сайтов, сетевых подсетей и доверенных IP-адресов, см. следующие статьи:

Субталамическое ядро ​​- обзор

Влияние манипуляции с STN на двигательное поведение

Поражение, фармакологическая и молекулярная инактивация STN у обезьян

Поражения STN у интактных обезьян впервые были описаны как вызывающие характерный преходящий гиперкинетический синдром, называемый баллизмом ‘или’ гемибаллизм ‘(Whittier and Mettler, 1949). Первая статья, показывающая противопаркинсонические эффекты поражений STN у обезьян MPTP, была опубликована Бергманом и соавторами (Bergman et al., 1990), которые показали, что серьезные двигательные нарушения, вызванные MPTP, могут быть облегчены повреждениями STN. Исследование проводилось посредством общего наблюдения за грубым двигательным поведением без измерения контролируемых оперантных реакций. Позднее это пионерское исследование было подтверждено (Азиз и др., 1991). В соответствии с этими сообщениями, также было показано, что субталамотомия, выполняемая у обезьян МРТР, имела положительный эффект на определенные двигательные дефициты, но также могла быть пагубной, вызывая гиперкинетические движения и гемибаллизм (Guridi et al., 1994, 1996; Wichmann et al., 1994).

У мартышек гемипаркинсонизма было также показано, что одностороннее поражение STN изменяет смещение головы и снижает латентность, чтобы инициировать достижение контралатеральной стороны в задаче захвата лестницы. Однако небольшой дефицит в умелых движениях сохранялся (Henderson et al., 1998). Акинезия и брадикинезия значительно уменьшались за счет дискретной инактивации латеральной части сенсомоторной территории STN, проводимой с помощью инфузий мусцимола (Baron et al., 2002).

Совсем недавно был разработан другой способ снижения активности STN у гемипаркинсонических обезьян с использованием трансфекции аденоассоциированным вирусом, содержащим ген GAD. Изменение глутаматергического фенотипа на ГАМК нейронов STN позволило в определенной степени восстановить моторику и, таким образом, считалось полезным для лечения БП (Emborg et al., 2007).

Все эти положительные эффекты инактивации STN у паркинсонических обезьян согласуются с отчетом, показывающим, что фармакологическая блокада STN лидокаином или мусцимолом улучшает брадикинезию, тремор конечностей и ригидность у пациентов с паркинсонизмом (Levy et al., 2001).

STN HFS у обезьян

Benazzouz и его коллеги были первыми, кто показал, что односторонний STN HFS, применяемый у обезьян с гемипаркинсоническим действием с помощью MPTP, уменьшал мышечную ригидность, наблюдаемую в контрлатеральной передней конечности (Benazzouz et al., 1993). Эта пионерская работа фактически положила начало идее применения STN HFS у пациентов с БП. У интактной обезьяны также было показано, что STN HFS может вызывать гиперкинетические движения, аналогичные гемибаллизму, наблюдаемому после повреждений STN (Beurrier et al., 1997). В отличие от того, что было описано после повреждений STN, STN HFS, по-видимому, не вызывает гиперкинетических движений при применении к обезьянам MPTP и по сравнению с эффектами l-DOPA (Benazzouz et al., 1996).

Поражение, фармакологическая и молекулярная инактивация STN у крыс

У интактных крыс одностороннее поражение STN вызывает только временные гиперкинетические движения контралатеральной лапы. Это поведение было количественно определено путем измерения спонтанного поведения по кругу (Kafetzopoulos and Papadopoulos, 1983).Когда поражение двустороннее, этот поведенческий эффект описывался редко. Сообщалось только о тенденции к гипер-локомоции, а также о преждевременных ответах в процедуре RT, показанной на рис. 2 (Baunez et al., 1995).

На моделях БП на крысах было впервые показано, что повреждение STN облегчает каталептическое состояние, вызванное высокой дозой галоперидола (Zadow and Schmidt, 1994). При одностороннем выполнении повреждение STN может уменьшить поведение кружения, вызванное агонистом рецептора DA D2 или апоморфином у гемипаркинсонических крыс (Anderson et al., 1992; Бландини и др., 1997; Burbaud et al., 1995). Это были первые исследования, показавшие, что поражение STN оказывает положительное влияние на уменьшение общего моторного дефицита, вызванного DArgic истощением. В соответствии с этими благоприятными эффектами поражения STN на эти типы моторного поведения, было также показано, что односторонние поражения STN могут облегчить постуральную асимметрию, вызванную односторонним истощением DA (Phillips et al., 1998).

Чтобы измерить эффекты двусторонних поражений STN на крысиной модели ранней PD, мы протестировали их эффекты на крысах с паркинсонизмом, выполняющих задачу SRT, описанную выше.Как показано на фиг. 3, двусторонние поражения DA-терминалей в дорсальном полосатом теле увеличивают количество отсроченных ответов, а также среднее время отклика для правильных ответов, что характеризует подобный акинетике паттерн выполнения. Последовательные двусторонние поражения STN уменьшали этот акинетический дефицит, но крысы сохраняли низкий уровень производительности в задаче SRT из-за появления преждевременного ответного дефицита (Baunez et al., 1995). Хотя это исследование подтвердило положительный эффект инактивации STN на двигательные нарушения при БП, оно также впервые выявило возможные побочные эффекты, которые могут быть связаны с участием STN в немоторном поведении.Эти результаты были подтверждены аналогичным исследованием, проведенным с односторонним поражением STN (Phillips and Brown, 1999). В другом исследовании также было подтверждено, что повреждение STN облегчает некоторые дефициты, вызванные истощением DA, но вызывает побочные эффекты и не может исправить некоторые недостатки, такие как дефицит достижения лапы, оцениваемый с помощью лестничной клетки (Henderson et al., 1999).

Рис. 3. Влияние повреждений STN в модели паркинсонизма на крысах на выполнение задания SRT (Baunez et al., 1995). Эффективность проиллюстрирована с точки зрения количества правильных ответов / 100 пробных сеансов до операции (Pre), после поражения 6-OHDA (Post) и после поражения STN, следующего за поражением 6-OHDA (после + STN). Дофаминергическое истощение дорсального полосатого тела вызывало акинетический дефицит, характеризующийся повышенным числом отсроченных ответов (ответов с RT выше 600 мс) и общим повышенным RT для правильных ответов. Выполнение двустороннего поражения STN у этих животных облегчило эти два основных дефицита, но еще больше повлияло на производительность с точки зрения правильных ответов из-за драматического дефицита преждевременного ответа. ^* , ^** , существенно отличаются от дооперационных показателей; ¥, ¥¥: значительно отличается от послеоперационных показателей (эффект поражения 6-OHDA), p & lt; 0,05 и 0,0,1 соответственно.

Были исследованы другие способы инактивации STN для противопаркинсонической терапии, особенно в отношении ГАМКергической передачи. Было показано, что классический агонист ГАМК мусцимол снижает поведение кружения, вызванное апоморфином и асимметрией использования конечностей у гемипаркинсонических крыс (Mehta and Chesselet, 2005).Терапия с помощью трансфекции гена GAD в STN привела к улучшению моторики у паркинсонических крыс (Luo et al., 2002), так же как и трансплантаты ГАМКергических клеток в STN (Mukhida et al., 2008).

Некоторые из положительных эффектов, наблюдаемых после инактивации STN, могут быть опосредованы через определенную систему, такую ​​как система 5-HT. В самом деле, STN получает важную иннервацию 5-HT от дорсального шва (Parent and Hazrati, 1995b) и, следовательно, влияние на эту передачу может приводить к поведенческим изменениям, как описано после инактивации STN.Недавно было показано, что специфическое нацеливание рецепторов 5-HT _1A на STN может облегчить l-DOPA-индуцированную дискинезию (Marin et al., 2009), подтверждая возможное критическое влияние иннервации 5-HT на STN в функционирование БГ.

STN HFS у крыс

В первом опубликованном исследовании STN HFS у свободно движущихся крыс, выполняющих поведенческие задачи, использовалась односторонняя стимуляция, а также одностороннее поражение SNc. В этой работе мы оценили как базовые двигательные задачи, такие как каталепсия, вызванная галоперидолом, кружение, вызванное апоморфином, так и задачу выбора RT (Darbaky et al., 2003). Параметры были установлены на уровне 130 Гц, ширине импульса 60–70 мкс и интенсивности, установленной чуть ниже порога гиперкинетических движений контралатеральной лапы. Мы показали, что как каталептическое состояние, вызванное галоперидолом, так и поведение кружения, вызванное апоморфином у односторонних истощенных DA крыс, может быть облегчено односторонним STN HFS. Однако в задаче выбора RT только несколько животных оставались способными выполнять задание после истощения DA, и STN HFS не помогал животным с тяжелыми нарушениями.Таким образом, в отличие от впечатляющего эффекта STN HFS у пациентов с PD, стимуляция, применяемая у крыс, не могла преодолеть глубокий дефицит, не позволяющий животным выполнять задачу. Интересно, однако, что для тех, кто способен выполнять эту задачу, STN HFS облегчил дефицит, выраженный в сниженной способности инициировать ответ в сторону, противоположную повреждению DA (Darbaky et al., 2003). Мы пришли к выводу, что STN HFS может быть полезным для лечения двигательного дефицита, но неэффективным при более высокой когнитивной нагрузке, что привело к дальнейшим когнитивным исследованиям, которые будут разработаны в следующем абзаце.Позже в том же году другая группа показала, что STN HFS положительно влияет на ходьбу по беговой дорожке у паркинсонических крыс (Chang et al., 2003) и снижает асимметрию, когда STN HFS применяется у гемипаркинсонических крыс (Shi et al., 2004). Мы также показали, что STN HFS может восстановить использование контралатеральной лапы, которая была нарушена после одностороннего поражения 6-OHDA, но не была эффективной для облегчения дискинезии, вызванной l-DOPA (Gubellini et al., 2006), в соответствии с двусторонним Исследование поражения STN (Marin et al., 2004) и, возможно, из-за хорошо известного эффекта самого STN HFS в индукции дискинезии (Boulet et al., 2006). При применении к интактным крысам односторонний STN HFS вызывает поведение контралатерального кружения, которое может быть уменьшено антагонистами рецепторов DA (Bergmann et al., 2004).

Первое исследование, в котором изучались эффекты двусторонней STN HFS, было проведено на интактных крысах, выполняющих задачу RT. STN HFS в этом исследовании уменьшал преждевременные ответы в зависимости от применяемых параметров стимуляции (Desbonnet et al., 2004). Та же группа подтвердила такой эффект на преждевременные ответы при других параметрах, чем те, которые уменьшают дефицит RT у паркинсонических крыс (Temel et al., 2005), а также продемонстрировала улучшение локомоции (Vlamings et al., 2007).

По многим аспектам моторного поведения существует консенсус в отношении положительного влияния STN HFS на паркинсонический моторный дефицит, хотя это лечение не всегда применяется одинаково (односторонние или двусторонние, монополярные или биполярные электроды, индивидуально настраиваемые параметры или не).Однако вопрос о возможном вредном воздействии или, по крайней мере, отсутствии воздействия на когнитивные процессы был поднят в нескольких исследованиях и требует дальнейшего изучения. Доказательства, полученные на животных моделях (Darbaky et al., 2003; Temel et al., 2005), похоже, подтверждают, что STN HFS при параметрах, вызывающих положительное влияние на двигательные функции, не всегда коррелирует с положительными когнитивными эффектами, как сообщалось у пациентов-людей. (Perriol et al., 2006).

Что такое дисплей Super-Twisted Nematic (STN)?

Приходилось ли вам сталкиваться с дисплеем, в котором используется технология суперскрученного нематика (STN)? Если да, то вам может быть интересно, как это работает.Дисплеи STN способны воспроизводить изображения, как и все другие дисплеи. Однако с технологией STN они предлагают некоторые уникальные преимущества. Чтобы лучше понять дисплеи STN, вы должны ознакомиться с их механикой. Ниже приводится краткое введение в дисплеи STN.

Основы дисплеев STN

Дисплей STN — это тип жидкокристаллического дисплея (ЖКД), в котором используются монохромные пиксели с пассивной матрицей. Они были изобретены исследователями из Исследовательского центра Брауна Бовери в начале и середине 1980-х годов.До этого периода в большинстве ЖК-дисплеев использовалась технология стандартного скрученного нематика (TN). Дисплеи STN отличаются тем, что они используют композицию, скрученную от 180 до 190 градусов для соответствующих пикселей.

STN по-прежнему считаются ЖК-дисплеями. Существует множество различных типов ЖК-дисплеев, каждый из которых содержит жидкие пиксели, состоящие из органического материала. Дисплеи STN — это просто усовершенствованный тип ЖК-дисплея. В то время как стандартные дисплеи TN используют скрученную композицию на 90 градусов для своих пикселей, дисплеи STN используют скрученную композицию на 180-190 градусов.Другими словами, их пиксели более скручены.

Преимущества дисплеев STN

Хотя они обычно стоят больше, чем стандартные дисплеи TN, дисплеи STN обладают рядом преимуществ. Во-первых, они создают больший контраст. Контрастность относится к разнице между светлыми и темными цветами дисплея. На дисплеях STN разница между светлыми и темными цветами больше, что приводит к более высокой контрастности.

STN также более энергоэффективны, чем стандартные дисплеи TN.Все устройства отображения потребляют энергию во время использования. Вы не можете запустить устройство отображения без энергии — и дисплеи STN не исключение. С учетом сказанного, дисплеи STN требуют меньше энергии для использования, чем другие типы устройств отображения.

Недостатки дисплеев STN

Как упоминалось ранее, дисплеи STN дороже, чем многие другие устройства отображения. Для их производства требуется больше времени и труда, что увеличивает стоимость. Если у вас ограниченный бюджет, вы можете вместо этого выбрать стандартный дисплей TN.

Помимо стоимости, дисплеи STN обычно страдают меньшим временем отклика, чем их стандартные аналоги TN. Время отклика — это измерение того, насколько быстро устройство отображения меняет свои цвета. Некоторые устройства отображения имеют более высокое время отклика, чем другие, что означает, что они могут переходить с одного цвета на другой за меньшее время. Дисплеи STN обычно имеют более медленное время отклика, чем стандартные дисплеи TN.

Стимуляция STN и нейропротекция при болезни Паркинсона — когда красивые теории встречаются с уродливыми фактами

Неоднократно заявлялось, что инактивация субталамического ядра (STN) является нейропротективной мерой. ^{1– 3} Было высказано предположение, что путем подавления глутаматергического STN опосредованная глутаматом эксайтотоксичность, оказываемая на черную субстанцию, может быть уменьшена, если не устранена. Статья Hilker и др. в этом выпуске ( см. Стр. 1217, ) рассматривает эту тему путем продольного изучения пациентов, которые прошли успешную стимуляцию STN. Исследователи применили подход к использованию объективной функциональной визуализации с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) ¹⁸ F-DOPA, установленной объективной меры биологического прогрессирования болезни Паркинсона, которая затем коррелировала с клиническим прогрессированием.Они смогли убедительно показать, что стимуляция STN не останавливает прогрессирование болезни Паркинсона.

Они также показали, что их метод стимуляции STN был эффективен как с точки зрения улучшения UPDRS, так и с точки зрения снижения лечения препаратами, эквивалентными L-DOPA или DOPA, и был точно в пределах диапазона, указанного в других группах.

Подход ПЭТ для количественной оценки прогрессирования болезни позволит понять биологию болезни и способы ее изменения. Критическим моментом при использовании последовательных исследований ПЭТ является воспроизводимость количественных соотношений поглощения L-ДОФА, особенно в свете огромных индивидуальных различий в поглощении у пациентов с болезнью Паркинсона.Кроме того, еще одним важным моментом является точное изменение положения срезов. Наконец, пациенты были обследованы в состоянии без лекарств без стимуляции STN, но последующее наблюдение проводилось с включенной глубокой стимуляцией мозга, хотя снова в состоянии без лекарств. Недавно мы показали, что значительная разница в способности переносчика дофамина, хотя и не в поглощении дофамина, может наблюдаться между стимуляцией до STN и после введения STN, но с выключенной стимуляцией. ⁴ Таким образом, размещение электродов, приводящее к «микросубталамотомии», могло иметь эффект само по себе.

Тем не менее, стимуляция STN, как и другие традиционные функциональные нейрохирургические методы абляции, обеспечивает облегчение симптомов, не влияя на биологию заболевания.

В чем причина расхождения между экспериментальными данными и результатами этого клинического исследования, исключающего нейрозащитные эффекты? В экспериментальных работах использовалась искусственная модель болезни Паркинсона, то есть модель 6-OHDA, которая не воспроизводит все особенности болезни.Кроме того, в этой модели абляция STN каиновой кислотой используется вместо стимуляции STN, чтобы показать потенциальные нейрозащитные эффекты подавления STN на черную субстанцию.

В статье Hilker et al также поднимаются вопросы о направленности будущих нейрохирургических подходов к лечению болезни Паркинсона. Исследователи совершенно правильно отмечают, что стимуляция STN, которая может выполняться с обеих сторон, оказалась полезной в многочисленных ретроспективных исследованиях.Однако очевидно, что он дает только симптоматическую пользу и, следовательно, относится к области традиционных функциональных нейрохирургических подходов, таких как абляция STN. В этом контексте стоит задаться вопросом, является ли текущее проспективное рандомизированное контролируемое исследование (исследование PD Surg), сравнивающее двустороннюю стимуляцию STN с лучшим лечением, разумным вложением денег. Скорее всего, исследование докажет очевидное. Несколько нейрохирургических групп предприняли новые попытки изменить биологию болезни Паркинсона и тем самым добиться фактической нейрозащиты.К ним относятся попытки прямой инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток (GDNF), с использованием доставки с усилением конвекции, которая, по-видимому, имеет долгосрочные эффекты в том же диапазоне, что и стимуляция STN, и выглядит очень многообещающим. ^{5, 6} Кроме того, еще находясь в экспериментальной фазе, элегантный подход преобразования возбуждающего глутаматергического STN с помощью генной терапии в ингибирующее ГАМКергическое ядро ​​в настоящее время испытывается на пациентах после успешных результатов в экспериментальной болезни Паркинсона. модель — тоже выглядит многообещающе. ^{7, 8}

Помимо ценной клинической информации, полученной из статьи Хилкера, еще одним ее достоинством является указание на то, что, хотя стимуляция STN очень эффективна и полезна для пациентов с болезнью Паркинсона, мы должны искать более сложные средства борьбы с биологией болезни и, будем надеяться, модифицируя его.

STN — определение AcronymFinder

Сортировать результаты: по алфавиту | классифицировать ?

Модель петли STN-GPe | Институт Макса Планка когнитивных наук и наук о мозге

Исследование зависимостей параметров и критического поведения, в частности колебаний, импульсной нейронной сети, описывающей взаимодействие между субталамическим ядром (STN) и внешним бледным шаром (GPe).

Петля между STN и GPe выделяется как основная связанная возбуждающе-тормозная (E-I) система внутри базальных ганглиев. При БП повышенная нейронная синхронизация и когерентность была обнаружена как в STN, так и в GPe [2]. Более того, глубокая стимуляция мозга на обоих участках смогла успешно противодействовать симптомам паркинсонизма. Это привело к гипотезе о том, что петля STN-GPe действует как генератор бета-колебаний в частичном разряде благодаря своим свойствам E-I [3]. В этом проекте мы разрабатываем модель среднего поля активности нейронных импульсов в STN и GPe (см.рис.1). С помощью бифуркации и анализа чувствительности (используя PyRates [1] и pygpc [4], соответственно) мы исследуем зависимости параметров нашей модели. В частности, мы исследуем критическую зависимость колебаний в системе STN-GPe от свойств синаптической передачи. Кроме того, мы систематически тестируем обобщение нашей модели среднего поля для нейронных сетей с разным размером, плотностью связи и типами нейронов. Таким образом, мы можем сделать явные заявления о том, какие типы нейронных сетей соответствуют нашим выводам.

Рисунок 1: Структура модели STN-GPe.

Рисунок 1: Структура модели STN-GPe.

[1] Гаст Р., Роуз Д., Саломон С., Мёллер Х.Э., Вайскопф Н., Кнёше Т.Р. PyRates — среда Python для нейронного моделирования на основе скорости. PLOS ONE.2019; 14 (12): e0225900. DOI: 10.1371 / journal.pone.0225900.

[2] Вичманн Т., Соарес Дж. Возбуждение нейронов до и после взрывных разрядов в базальных ганглиях обезьяны предсказуемо формируется в нормальном состоянии и изменяется при паркинсонизме.Журнал нейрофизиологии. 2006; 95 (4): 2120-2133.

[3] Павлидес А., Хоган С.Дж., Богач Р. Вычислительные модели, описывающие возможные механизмы генерации чрезмерных бета-колебаний при болезни Паркинсона. Вычислительная биология PLoS. 2015; 11 (12).

[4] Weise K, Poßner L, Müller E, Richard G, Knösche TR. Pygpc: набор инструментов для анализа чувствительности и неопределенности для Python. Программное обеспечениеX. 2020; 11: 100450.

Tn и STn являются членами семейства углеводных опухолевых антигенов, которые обладают углеводно-углеводными взаимодействиями | Гликобиология

Аннотация

Гликом O -муцина типа при раке аберрантно экспрессирует усеченные гликаны Tn (GalNAcα1-Ser / Thr) и STn (Neu5Acα2,6GalNAcα1-Ser / Thr).Однако роль Tn и STn в развитии рака и других заболеваний до конца не изучена. Наше недавнее открытие самосвязывающих свойств (углеводно-углеводные взаимодействия, CCIs) Tn (Tn-Tn) и STn (STn-STn) обеспечивает модель их возможной роли в клеточной трансформации. Мы также рассматриваем доказательства того, что Tn и STn являются членами более крупного семейства гликановых опухолевых антигенов, которые обладают CCI, которые могут участвовать в онкогенезе.

Введение

Гликом человека изменяется при многих заболеваниях, включая рак (Ju et al.2013). Например, муцин-тип O -гликом экспрессирует усеченные гликаны Tn (GalNAcα1-Ser / Thr) и STn (Neu5Acα2,6GalNAcα1-Ser / Thr) более чем в 80% карцином (Springer 1984; Ju et al. 2008). ). Действительно, Tn и STn были опухолевыми маркерами рака прямой кишки, легких, молочной железы, шейки матки и желудка на протяжении более трех десятилетий, а уровень экспрессии Tn коррелирует с метастатическим потенциалом и плохим прогнозом пациентов (см. (Ju et al. 2008). )). Tn и STn также экспрессируются при других заболеваниях человека, включая синдром Tn и нефропатию IgA (Ju et al.2013). Однако роль Tn и STn в развитии рака и других заболеваний до конца не изучена. В этой статье мы рассматриваем недавнее открытие самосвязывающих свойств Tn (Tn-Tn) и STn (STn-STn) (Haugstad et al., 2016), а также то, как связывающая и сшивающая активности этих двух видов рака Антигены служат моделью для их возможной роли в клеточной трансформации и злокачественных новообразованиях, а также в других заболеваниях. Наконец, мы обсуждаем семейство углеводных опухолевых антигенов, которые включают Tn, STn и Neu5Gc-GM3, которые обладают углеводно-углеводными взаимодействиями (CCI) и участвуют в развитии рака.

Углеводно-углеводные взаимодействия

CCI наблюдаются более 40 лет и в значительной степени связаны с олигосахаридами и полисахаридами. Например, олигосахаридные цепи определенных гликосфинголипидов, таких как GM3, взаимодействуют с другими гликолипидными олигосахаридными цепями (Gg3) (Кодзима и Хакомори, 1989) и с N -гликанами мембранных гликопротеинов, таких как EGFR (гетеротипический CCI) (Kawashima et al. 2009; Hayashi et al.2013). Этот и многие другие примеры привели к определению «гликозинапса», который представляет собой мембранный микродомен гликосфинголипидов, который, как было показано, отвечает за углеводно-зависимую клеточную адгезию и передачу сигналов через трансмембранные гликопротеиновые рецепторы (Hakomori 2002). Эта концепция аналогична «иммунологическому синапсу», который связывает адгезию и передачу сигналов. CCI часто характеризуются более низким сродством, чем взаимодействия углевод-белок (лектин), но часто являются поливалентными, что приводит к повышенной авидности (Handa and Hakomori 2012).Zhao et al. (2012) позже внесли важный вклад в эту область, используя флуоресцентные наночастицы кремнезема, функционализированные углеводами, в исследованиях углеводно-углеводных взаимодействий. Изучая связывание наночастиц, покрытых галактозилом (Gal), его 3-сульфопроизводным (SGal) или Glc, с галактолипидами и гликолипидами, которые были иммобилизованы в многолуночном планшете, они обнаружили, что CCI между наночастицами и гликолипидом чрезвычайно специфичны. для Гал-СГал. Однако количество опубликованных количественных исследований самовзаимодействия углеводов ограничено.Tromas et al. (2001) изучали самовзаимодействие (гомотипический CCI) детерминанты трисахарида Льюиса ^x (Galβ1,4 [Fucα1,3] GlcNAcα) с помощью атомно-силовой микроскопии (AFM; Рисунок 1; Tromas et al. 2001). Кривые АСМ сила-расстояние выявили множественные взаимодействия, характеризующиеся прочностью связи между двумя молекулами Льюиса ^x , равной 20 ± 4 пН. CCI, наблюдаемые для протеогликанов клеточной адгезии, демонстрируют среднюю адгезионную силу 40 ± 15 пН (Dammer et al. 1995). Наши АСМ исследования подчелюстных муцинов свиней (PSM), декорированных Tn (Tn – PSM) (i.е., обрезанный до структуры Tn) демонстрирует самовзаимодействия, характеризующиеся развязывающими силами в диапазоне 30–50 пН при зондировании с использованием скоростей нагружения ниже 10 нН / с (Haugstad et al. 2012). Кроме того, было обнаружено, что наблюдаемая прочность связи снижается с уменьшением скорости нагружения (Haugstad et al., 2016), в соответствии с теорией динамической силовой спектроскопии (Evans 1998). Эти силы взаимодействия ниже, чем сообщенные для конкретного белок-углеводного (103-402 пН) взаимодействия SBA-муцин (Sletmoen et al.2009) и 73–144 пН для взаимодействия альгинатэпимеразы-альгината (Sletmoen et al. 2004) или белок-белковых взаимодействий, исследованных с использованием того же диапазона скоростей нагрузки (обзор представлен в Bizzarri and Cannistraro (2010)). Для сравнения, сила одиночных ионных связей между заряженными группами в водном растворе составляет ~ 180 пН физиологической ионной силы (Spruijt et al. 2012), водородные связи, как сообщается, составляют 10 пН (Hoh et al. 1992), в то время как принудительная диссоциация дуплексная ДНК дает силы разрыва в диапазоне 20–50 пН (Strunz et al.1999). Используя AFM, среднее время жизни самовзаимодействия Tn-PSM было определено как 0,6 с (Haugstad et al. 2012). Однако ожидается, что как сила, так и время жизни этих взаимодействий значительно увеличатся из-за множественности связи.

Рис. 1.

Схематическое изображение количественного определения углеводно-углеводных взаимодействий с использованием АСМ. Один из углеводов, потенциально участвующих в углеводно-углеводном взаимодействии, иммобилизован на небольшом наконечнике, который устанавливается на кантилевер, используемый в микроскопе АСМ.Другой углевод иммобилизован на плоской поверхности. Две молекулы вступают в контакт с помощью пьезосканера, уменьшая расстояние между наконечником и поверхностью. Если два углевода образовали взаимодействие, это будет нарушено при удалении наконечника от поверхности. Степень отклонения кантилевера, удерживающего наконечник, до разрыва связи будет отражать силу взаимодействия.

Рис. 1.

Схематическое изображение количественного определения углевод-углеводных взаимодействий с использованием АСМ.Один из углеводов, потенциально участвующих в углеводно-углеводном взаимодействии, иммобилизован на небольшом наконечнике, который устанавливается на кантилевер, используемый в микроскопе АСМ. Другой углевод иммобилизован на плоской поверхности. Две молекулы вступают в контакт с помощью пьезосканера, уменьшая расстояние между наконечником и поверхностью. Если два углевода образовали взаимодействие, это будет нарушено при удалении наконечника от поверхности.Степень отклонения кантилевера, удерживающего наконечник, до разрыва связи будет отражать силу взаимодействия. Было продемонстрировано, что

CCI участвуют во взаимодействиях цис и транс на клетках и в динамических процессах, таких как адаптивные иммунные ответы, клеточная адгезия и распознавание (Handa and Hakomori 2012). Однако масштабы и роль CCI как в нормальных, так и в болезненных состояниях изучены недостаточно.

Муцины с Tn и STn при раке

Муцины представляют собой класс высокомолекулярных мембран и секретируемых гликопротеинов, которые содержат длинные сильно гликозилированные домены O , которые обычно состоят из тандемных повторов.Как мембраносвязанные, так и секретируемые муцины присутствуют на поверхности клеток, выстилающих полости тела, включая дыхательные, пищеварительные и урогенитальные тракты. Поверхности слизистой оболочки имеют тесную связь с врожденным и адаптивным иммунитетом, а также во взаимодействиях между внутренней и внешней средой, включая микробиом. Некоторые типы рака сопровождаются сверхэкспрессией аберрантно гликозилированных муцинов, таких как связанный с мембраной MUC1 (Corfield 2015). Чрезмерно экспрессированный MUC1 при раке толстой кишки, например, сильно замещен структурами Tn и STn, что, как полагают, связано с изменениями экспрессии гликозилтрансфераз, их относительной субклеточной локализацией и даже их активностью.Кроме того, потеря шаперона COSMC является ключом к аберрантной сверхэкспрессии Tn и STn при некоторых раках (Ju et al. 2008; Radhakrishnan et al. 2014). Это связано с тем, что COSMC контролирует сворачивание и активность Т-синтазы (C1GalT-1 или core 1 β1-3галактозилтрансфераза 1), которая необходима для удлинения Tn до более длинных О-связанных олигосахаридов (Aryal et al. 2010; Wang et al. 2010 г.).

Исследования самосвязывания Tn и STn

Наша лаборатория недавно изучила влияние антигена Tn на самовзаимодействие муцинов с использованием AFM (рис. 1) на группу по-разному гликозилированных PSM в диапазоне от только Tn до антигена группы A с удлиненным ядром 1 крови.Наши результаты показали усиление самосвязывающих взаимодействий для PSM, обладающих антигеном Tn (т.е. Tn-PSM) (Haugstad et al. 2012, 2015). Используя эксперименты с оптическим пинцетом (OT) (Figure 2), мы недавно показали больше, что усиленное связывание Tn-PSM происходит исключительно благодаря взаимодействиям GalNAc-GalNAc (Haugstad et al. 2016). Действительно, несколько муцинов, включая муцин человека MUC1, обладающий структурой Tn (Tn-MUC1), все показали сходные самосвязывающие взаимодействия. Самовзаимодействия также присутствовали в муцинах, украшенных STn, что указывает на то, что группа α2,6-сиаловой кислоты не ингибирует GalNAc-GalNAc CCI или что она действительно может также подвергаться CCI (см. Предлагаемый механизм действия Tn и STn с участием CCI в раке ).Однако добавление β1-3Gal к структуре Tn с образованием дисахарида T-антигена (Galβ1-3GalNAcα1-Ser / Thr) или трисахарида ST-антигена (Neu5Acα2-3Galβ1-3GalNAcα1-Ser / Thr) не показало аналогичного само- взаимодействия (Haugstad et al., 2016). Соответственно, самовзаимодействия наблюдались только после обработки ST-MUC1 как нейраминидазой, так и β-галактозидазой, что приводит к тому, что MUC1 обладает только Tn (Haugstad et al. 2016). Взаимодействия GalNAc-GalNAc, наблюдаемые для Tn- и STn-муцинов, также не зависели от агликонового каркаса, поскольку полиэтиленгликоль и полиакриламидные конъюгаты Tn (в α-связанной форме) показали сходную силу связывания и характеристики энергетического ландшафта.Контрольные эксперименты с муцинами или полимерами, лишенными Tn или STn, не продемонстрировали такого самовзаимодействия. Взаимодействия GalNAc-GalNAc для муцинов и полимеров, содержащих Tn, также показали эффекты, зависящие от плотности, в то время как эксперименты, проведенные с добавлением невзаимодействующих молекул ST-MUC1 для разбавления самосвязывающихся молекул, позволили наблюдать единичные события связывания (Haugstad et al. 2016).

Рис. 2.

Схематическое изображение количественного определения углеводно-углеводных взаимодействий с использованием двухлучевого оптического пинцета.( A ): шарик из полистирола, функционализированный гликанами или гликозилированными молекулами (в примере показаны муцины с различным, но четко определенным паттерном гликозилирования), захвачен в каждой из двух оптических ловушек двухлучевого оптического пинцета. Во время эксперимента два шарика соприкасаются, позволяя молекулам, иммобилизованным на поверхности шариков, взаимодействовать, прежде чем они разделятся. ( B ) и ( C ): оптические микрофотографии двух оптически захваченных шариков до (B) и в контакте (C).Чистые смещения шариков из полистирола от центра калиброванной оптической ловушки непрерывно записываются и используются для количественной оценки силы, действующей на шарики. ( D ): Примеры кривых «сила-расстояние», определенных при разделении двух гранул из полистирола, функционализированного муцином. На выбранных кривых «сила-расстояние» наблюдаются скачки силы, отражающие разрыв CCI, образованных между иммобилизованными молекулами муцина.

Рис. 2.

Схематическое изображение количественного определения углеводно-углеводных взаимодействий с использованием двухлучевого оптического пинцета.( A ): шарик из полистирола, функционализированный гликанами или гликозилированными молекулами (в примере показаны муцины с различным, но четко определенным паттерном гликозилирования), захвачен в каждой из двух оптических ловушек двухлучевого оптического пинцета. Во время эксперимента два шарика соприкасаются, позволяя молекулам, иммобилизованным на поверхности шариков, взаимодействовать, прежде чем они разделятся. ( B ) и ( C ): оптические микрофотографии двух оптически захваченных шариков до (B) и в контакте (C).Чистые смещения шариков из полистирола от центра калиброванной оптической ловушки непрерывно записываются и используются для количественной оценки силы, действующей на шарики. ( D ): Примеры кривых «сила-расстояние», определенных при разделении двух гранул из полистирола, функционализированного муцином. На выбранных кривых «сила-расстояние» наблюдаются скачки силы, отражающие разрыв CCI, образованных между иммобилизованными молекулами муцина.

Интересно, что полиакриламид, конъюгированный с Neu5Gc, сиаловой кислотой, присутствующей у многих млекопитающих, у которой метильная группа N -ацетил у человека (Neu5Ac) заменена группой -CH ₂ OH, также продемонстрировал самосвязывающиеся взаимодействия, и обладали более высокими силами разрыва, чем самосвязывающиеся взаимодействия GalNAc (Haugstad et al.2016). Экзогенное включение Neu5Gc в ткани человека при употреблении в пищу красного мяса, такого как говядина, было связано с воспалением и раком (Samraj et al. 2015).

Предлагаемый механизм действия Tn и STn с участием CCI при раке

Способность Tn и STn способствовать самовзаимодействию может быть важной для понимания их возможной молекулярной роли в инициировании онкогенных путей, ведущих ко многим типам рака. Активность самовзаимодействия Tn и STn согласуется с гипотезой о том, что они могут быть драйверами или вторичными промоторами канцерогенеза путем их агрегации и последующей активации сильно O -гликозилированных рецепторов на поверхности клетки, которые могут участвовать в ряде клеточных сигналов. , включая MUC1 и другие O -гликозилированные рецепторы.Кроме того, наблюдаемая авидность Tn и STn в зависимости от плотности на муцинах и гликоконъюгатах (Haugstad et al., 2016) согласуется с их повышенными уровнями экспрессии, наблюдаемыми в связанном с раком MUC1, обнаруженном у пациентов с плохим прогнозом. Действительно, сконструированная повышенная экспрессия STn в линиях раковых клеток увеличивает их онкогенность (Julien et al. 2001; Ozaki et al. 2012).

Wandall и соавторы (Radhakrishnan et al. 2014) исследовали эффекты эпигенетического молчания COSMC, шаперона для Т-синтазы, и сверхэкспрессии Tn и STn в линии клеток поджелудочной железы (T3M4).Нокаутные клетки COSMC проявляли повышенные инвазивные свойства в культуре и увеличивали рост и инвазию в качестве ксенотрансплантатов. Эти результаты показывают, что усечение O -гликанов с образованием Tn и STn усиливает злокачественное и метастатическое поведение опухоли в линии клеток поджелудочной железы T3M4. Было идентифицировано несколько сигнальных путей, регулирующих клеточный гомеостаз и онкогенез, включая адгезию и сигнальные молекулы, которые указывают на то, что укорочение и экспрессия O -гликанов на раковых клетках влияет на несколько путей одновременно для усиления роста опухоли.Однако общесистемный механизм, связывающий присутствие структур Tn и STn с сигнальными путями, способствующими росту опухоли, не был предложен.

Мы предполагаем, что такой общесистемный механизм может включать зависимое от плотности гликозилирование специфических гликопротеинов и рецепторов клеточной поверхности, таких как MUC1, с помощью Tn и STn, которые через их CCI индуцируют гетеро- / гомотипическую олигомеризацию и / или перекрестное сшивание. Это может привести к активации множества путей, связанных с усилением роста опухоли и метастазов.Важно отметить, что эффекты сверхэкспрессии Tn и STn в клеточной линии рака поджелудочной железы, наблюдаемые Wandall и его коллегами, были полностью обратимы за счет повторной экспрессии COSMC (Radhakrishnan et al. 2014), что предполагает возможный терапевтический механизм обращения рака, вызванный подавлением COSMC. и сверхэкспрессия Tn и STn.

Связывание гликозилированных белков Tn и STn с галактозосвязывающим лектином макрофагов С-типа (MGL), специфичным для Gal / GalNAc лектином, также может играть роль в развитии рака.Считается, что роль лектинов в иммунных клетках заключается в распознавании патогенов, однако теперь ясно, что эти связывающие гликаны белки могут распознавать аутоантигены. Однако включение MGL в отсутствие сигнала опасности, например запуск рецептора Toll, может привести к анергии (Beatson et al. 2015; van Vliet et al. 2006).

Tn и STn являются членами семейства гликановых опухолевых антигенов, обладающих углеводно-углеводными взаимодействиями

Наблюдения, показывающие, что Tn и STn проявляют самосвязывающуюся активность (гомотипический CCI), которая может участвовать в онкогенезе, по-видимому, представляют двух членов более крупного семейства гликановых опухолевых антигенов, которые обладают CCI.Недавно Гилдерслив с соавторами сообщили, что вакцины против цельноклеточного рака, вводимые пациентам-людям, вызывают сильные реакции антител на углеводные и гликопротеиновые антигены (Xia et al., 2016). Используя GVAX поджелудочной железы (вакцина против цельноклеточного рака, модифицированная колониестимулирующим фактором гранулоцитов, макрофагов), они показали, что вакцина против рака поджелудочной железы вызывает у пациентов-людей большие иммуноглобулиновые G- и M-ответы, включая ответы на связанные с опухолью углеводы и антигены группы крови, многие из которых наблюдались при других скринингах рака поджелудочной железы (Remmers et al.2013). В таблице I перечислены гликановые опухоли и антигены групп крови и их структуры, обнаруженные в исследовании Gildersleeve. Наибольшие и наиболее частые ответы IgG на известные опухолевые антигены были направлены на детерминант группы крови сиалил-Льюис ^x , вариант Neu5Gc гликолипида GM3 и STn. Наибольшие и наиболее частые ответы IgM были направлены на детерминанту группы крови Lewis ^y . Большие, но нечастые ответы IgG и IgM наблюдались также для гликопептидов из привязанной к клеточной поверхности MUC4, несущей T-антиген, а также гликопептидов из MUC1, несущих Tn-антиген.Кроме того, гликолипид GD3, вариант сиалила α2,6LacNAc Neu5Gc и вариант сиалила α2,3LacNAc Neu5Gc также индуцировали ответы антител. Интересно, что многие из этих углеводных эпитопов опухолей и групп крови подвержены CCI (Таблица I).

Эндогенные и экзогенные гликановые опухоли и антигены группы крови с известными или потенциальными углеводно-углеводными взаимодействиями. Список составлен на основе больших ответов углеводных антител IgM и IgG, наблюдаемых при вакцинации пациентов с использованием поджелудочной железы GVAX (вакцина против цельноклеточных опухолей с модифицированным колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов) (Xia et al.2016)

Эндогенные и экзогенные гликановые опухоли и антигены группы крови с известными или потенциальными углеводно-углеводными взаимодействиями. Список составлен на основе больших ответов углеводных антител IgM и IgG, наблюдаемых при вакцинации пациентов с использованием поджелудочной железы GVAX (вакцина против цельноклеточных опухолей с модифицированным колониестимулирующим фактором гранулоцитов) (Xia et al., 2016)

Эндогенная гликановая опухоль антигены в таблице I

Список эндогенных гликановых опухолевых антигенов, представленный в таблице I, включает Tn и STn, которые, как недавно было продемонстрировано нами, подвергаются гомотипическим CCI (Haugstad et al.2016). Известно, что как Tn, так и STn являются ранними маркерами панкарциномы, в том числе при раке поджелудочной железы (Remmers et al. 2013). Было показано, что гликозилированные белки Tn и STn связываются с лектином C-типа MGL, специфическим для Gal / GalNAc лектином, который также может играть роль в онкогенезе (Beatson et al. 2015; van Vliet et al. 2006).

Lewis ^x в таблице I, как было продемонстрировано Хакомори и его коллегами (см. (Handa and Hakomori 2012)), подвергается гомотипической CCI и, как было показано, участвует в уплотнении эмбрионов у мышей и аутоагрегации эмбриональной карциномы мыши. Клетки F9.Он также является антигеном эмбриональной стадии у мышей (Fenderson et al. 1990).

Нам неизвестны какие-либо данные CCI для сиалила Льюиса ^x , показанные в таблице I. С другой стороны, сиалил Льюис ^x является известным лигандом для E-селектина, и их взаимодействия связаны с стимулированием инвазии опухолевых клеток. и метастазирование (Оно и Хакомори, 2003). Кроме того, сиалил Льюис ^x с соседними сульфатированными остатками тирозина на муцине PSGL-1 является лигандом для P-, L- и E-селектинов, которые участвуют во взаимодействиях адгезии лейкоцитов, эндотелиальных клеток и тромбоцитов (Cummings and McEver 2017 ).

Lewis ^y в таблице I, который аналогичен по структуре Lewis ^x , как было показано, подвергается гетеротипической CCI с гликосфинголипидом группы крови H (Hakomori, 2004). Lewis ^y , как и Lewis ^x , также является антигеном эмбриональной стадии (Fenderson et al. 1990) и обнаруживается во множестве опухолей, включая клетки рака поджелудочной железы (Remmers et al. 2013).

Дизиалоганглиозид GD3 сходен по структуре с GM3 в таблице I, но с дополнительным фрагментом Neu5Ac, присоединенным к гликану.Нам неизвестны какие-либо данные CCI для GD3, но это лиганд для siglec7 (Nicoll et al. 2003). Hakomori и соавторы предположили, что взаимодействие GD3 с siglec7 может играть роль в метастатическом потенциале почечно-клеточной карциномы, особенно в легких (Ito et al. 2001).

Т-антиген также обнаружен как эндогенный опухолевый гликан (Таблица I). Однако недавно мы показали, что Т-антиген не подвергается гомотипической CCI (Haugstad et al., 2016). Однако это лиганд для некоторых лектинов, таких как галектин-3 (Zhao et al.2009 г.). Действительно, роль некоторых из указанных выше CCI может иметь общие определенные решетки лектина (галектина), которые, как было показано, регулируют диффузию и оборот рецепторов клеточной поверхности, динамику и оборот образования иммунного синапса и формирование очаговых спаек (Dennis 2015). Таким образом, известно, что четыре из семи эндогенных опухолевых гликанов в таблице I подвергаются CCI.

Экзогенные гликановые опухолевые антигены в таблице I

Neu5Gc, аналог сиаловой кислоты, обнаруженный в красном мясе различных млекопитающих, но не человека, присутствует в нескольких экзогенных опухолевых гликанах, как показано в таблице I.Важно отметить, что недавно мы показали, что Neu5Gc претерпевает гомотипический CCI (Haugstad et al. 2016). Интересно, что вариант Neu5Gc GM3 присутствует в таблице I. Neu5Ac-GM3, который присутствует у людей, как сообщается, участвует в гетеротипических CCI с другими ганглиозидами, такими как Gg3, и в регуляции активности EGFR через его N- связанных гликанов при раке (Kawashima et al. 2009; Hayashi et al. 2013). Вариант GM3 Neu5Gc обнаруживается при различных раковых заболеваниях человека, включая карциномы толстой кишки, рак груди (Hakomori and Handa, 2015) и рак поджелудочной железы (Xia et al.2016). Также сообщается, что вариант Neu5Gc GM3 менее эффективен, чем Neu5Ac-GM3, в ингибировании in vitro EFG-индуцированного фосфорилирования EGFR в клетках эпидермоидной карциномы человека A431 (Hayashi et al. 2013). Интересно, что de- N -ацетил-GM3 (NeuNh3) усиливает активность киназы EGFR (Hanai et al. 1988).

Важно отметить, что вариант Neu5Gc GM3, вероятно, подвергнется CCI, как сообщалось для Neu5Ac-GM3 (Kojima and Hakomori 1989; Hakomori and Handa 2015). Однако взаимодействие Neu5Gc-GM3 с EGFR, по-видимому, отличается от взаимодействия Neu5Ac-GM3 (Casadesus et al.2013; Hayashi et al. 2013), что может способствовать усилению онкогенных свойств формирователя и его присутствию в других опухолях. Таким образом, роль фрагмента Neu5Gc в Neu5Gc-GM3 оказывается важной в его роли в онкогенезе.

Neu5Gc также включен в структуры сиалил α2,6LacNAc и сиалил α2,3LacNAc, показанные в таблице I. Из-за присутствия Neu5Gc в этих гликанах они также могут подвергаться CCI. Это предполагает, что CCI трех экзогенных Neu5Gc-модифицированных опухолевых гликанов в таблице I могут способствовать усилению рака и усилению воспалительной реакции, связанной с эпитопом Neu5Gc у модифицированных мышей, как наблюдали Варки и его коллеги (Samraj et al.2015).

Важно отметить, что список гликановых опухолевых антигенов или маркеров в таблице I не является исчерпывающим из литературы (Stowell et al. 2015). Например, сиалил Lewis ^a , другой детерминант группы крови Льюиса, является хорошо известным маркером опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (Stowell et al. 2015).

Выводы

Наш анализ показывает, что 7 из 10 гликановых опухолевых антигенов в таблице I либо проявляют, либо могут проявлять CCI. Из семи эндогенных гликановых опухолевых антигенов два являются O-связанными гликанами (Tn и STn), а два являются детерминантами группы крови Льюиса, которые могут быть N- или O-связанными или гликолипидными (Lewis ^x , Lewis ^y ).Из трех экзогенных гликановых опухолевых антигенов один представляет собой гликосфинголипид (вариант Neu5Gc GM3), а два других (вариант сиалила α2,6LacNAc Neu5Gc и вариант сиалила α2,3LacNAc Neu5Gc) могут быть связаны с N- или O-связанными углеводные структуры. Все три экзогенных опухолевых глиана, вероятно, будут подвергаться CCI. Таким образом, возможно, что различные эпитопы N- и O-гликанов, гликолипидов и групп крови, представленные в таблице I, которые претерпевают взаимодействия, опосредованные CCI и лектином, могут участвовать во множестве клеточных сигнальных путей, ведущих к онкогенной трансформации.Кроме того, присутствие как эндогенных, так и экзогенных гликановых опухолевых антигенов (Таблица I) поднимает вопрос о возможной роли (-ях) этих двух типов гликанов в клеточной трансформации.

Важно отметить, что ответы IgG пациентов на Neu5Gc вариант GM3 и сиалил Льюис ^x в таблице I показали тенденцию к корреляции с выживаемостью, и было предложено продолжить оценку этих ответов (Xia et al., 2016). Следовательно, требуется дальнейшая работа для изучения физической и биологической роли этих и других гликановых опухолевых антигенов, как показано в таблице I.

Наконец, современная модель самосвязывания гликоконъюгатов с Tn и STn при раке также может помочь объяснить роль этих эпитопов в других заболеваниях, таких как Tn-синдром и IgA-нефропатия (Ju et al. 2008).

Финансирование

Эта работа была частично поддержана грантами Национального института здравоохранения R01CA078834 и U01GM113534 для TAG и MRC, грант MR / R000026 / 1 для JB.

Заявление о конфликте интересов

Не объявлено.

Аббревиатура

• AFM

• OT

• CCI

  углеводно-углеводное взаимодействие

• Tn

• STn

  Neucinal

  Mucinal

Список литературы

Aryal

RP

Ju

T

Cummings

RD

2010

Шаперон эндоплазматического ретикулума cosmc непосредственно способствует in vitro фолдингу Т-синтазы

Дж. Биол. Хим.

285

2456

2462

Beatson

R

Maurstad

G

Picco

G

Arulappu

A

Coleman

J

,

Wandell

Mandel

U

Taylor-Papadimitriou

J

Sletmoen

M

2015

Связанные с раком груди гликоформы MUC1, MUC1-Tn и сиалил-Tn экспрессируются в клетках COSMC дикого типа и связывают лектин C-типа MGL

PLoS One

10

e0125994

Bizzarri

AR

Cannistraro

S

2010

Применение атомно-силовой спектроскопии к изучению биологических комплексов, подвергающихся процессу биораспознавания

Chem Soc Rev

39

734

749

Casadesus

AV

Fernandez-Marrero

Y

Clavell

M

Gomez

JA

Hernandez

-E

E

А

2013

Переход от N -гликолил- к N -ацетил-сиаловой кислоты в ганглиозиде GM3 ухудшает развитие опухоли в клетках лимфоцитарного лейкоза мышей

Гликоконъюгат J

30

687

699

Corfield

AP

2015

Муцины: биологически значимый гликановый барьер для защиты слизистой оболочки

Biochim Biophys Acta

1850

236

252

Каммингс

R

McEver

P

2017

Варки

A

Каммингс

RD

Esko

JD

Stanley

P

Hart

GW

Aebi

Kinoshita

T

Packer

NH

Prestegard

JH

Основы гликобиологии

Нью-Йорк

Лабораторный пресс в Колд-Спрингс-Харбор

Dammer

U

Popescu

O

Wagner

P

Anselmetti

D

Güntherodt

HJ

GN

1995

Сила связи между протеогликанами клеточной адгезии, измеренная с помощью атомно-силовой микроскопии

Наука

26

1173

1175

Деннис

JW

2015

Многие легкие прикосновения передают сообщение

Trends Biochem Sci

40

673

686

Эванс

E

1998

Энергетические ландшафты биомолекулярной адгезии и закрепления рецепторов на интерфейсах, исследованные с помощью спектроскопии динамических сил

Фарадей Обсудить

111

1

16

Fenderson

BA

Eddy

EM

Hakomori

S

1990

Экспрессия гликоконъюгатов во время эмбриогенеза и ее биологическое значение

BioEssays

12

173

179

Хакомори

SI

2002

Гликозинапс

Proc Natl Acad Sci USA

99

225

232

Хакомори

S

2004

Взаимодействие углеводов с углеводами в базовой биологии клетки: краткий обзор

Arch Biochem Biophys

426

173

181

Хакомори

S-I

Handa

K

2015

GM3 и рак

Гликоконъюгат J

32

1

8

Hanai

N

Dohi

T

Nores

GA

Hakomori

S

1988

Новый ганглиозид де-N-ацетил-GM3 (II3-NeuNh3LacCer), действующий как сильный промотор киназы рецептора эпидермального фактора роста и как стимулятор роста клеток

Дж. Биол. Хим.

263

6296

6301

Ханда

К

Хакомори

S-i

2012

Взаимодействие углеводов с углеводами в процессе развития и прогрессирования рака

Гликоконъюгат J

29

627

637

Haugstad

KE

Gerken

TA

Stokke

BT

Dam

TK

Brewer

CF

Sletmoen 9.

2012

Усиленная самоассоциация муцинов, обладающих углеводными раковыми антигенами T и Tn на уровне одной молекулы

Биомакромолекулы

13

1400

1409

Haugstad

KE

Hadjialirezaei

S

Stokke

BT

Brewer

CF

Gerken

TA

,

Слетмоен

М

2016

Взаимодействие муцинов с раковыми антигенами Tn или Sialyl Tn, включая MUC1, обусловлено взаимодействиями GalNAc-GalNAc

Гликобиология

26

1338

1350

Haugstad

KE

Stokke

BT

Brewer

CF

Gerken

TA

Sletmoen

M

2015

Одномолекулярное исследование гетеротипических взаимодействий между муцинами, содержащими раковый антиген Tn

Гликобиология

25

524

534

Hayashi

N

Chiba

H

Kuronuma

K

Go

S

Hasegawa

Y

Gas7

M

Watanabe

A

Hasegawa

T

Kuroki

Y

2013

Обнаружение N -гликолизированных ганглиозидов при немелкоклеточном раке легкого с использованием моноклональных антител GMR8

Раковые науки

104

43

47

Hoh

JH

Cleveland

JP

Prater

CB

Revel

JP

Hansma

PK

1992

Квантованная адгезия, обнаруженная с помощью атомно-силового микроскопа

Дж. Ам Хем Соц

114

4917

4918

Ito

A

Handa

K

Холка

DA

Satoh

M

Hakomori

S

2001

Специфичность связывания siglec7 с дизиалоганглиозидами почечно-клеточной карциномы: возможная роль дизиалоганглиозидов в прогрессировании опухоли

FEBS Lett

498

116

120

Ju

T

Lanneau

GS

Gautam

T

Wang

Y

Xia

B

Stowell

, Stowell

,

Wang

W

Xia

JY

Zuna

RE

2008

Опухолевые антигены человека к сиалил-Tn возникают в результате мутаций в Cosmc

Cancer Res

68

1636

1646

Ju

T

Wang

Y

Aryal

RP

Lehoux

SD

Ding

X

Zeng

J

Wang

J

Sun

X

2013

Tn и сиалил-Tn антигены, аберрантные O -гликомики как маркеры заболеваний человека

Приложение Proteom Clin

7

618

631

Julien

S

Krzewinski-Recchi

MA

Harduin-Lepers

A

Gouyer

V

Huet

G

his 6

П

2001

Экспрессия антигена сиалил-Tn в клетках рака молочной железы, трансфицированных кДНК человеческого CMP-Neu5Ac: GalNAc альфа 2,6-сиалилтрансферазы (ST6GalNAc 1)

Гликоконъюгат J

18

883

893

Kawashima

N

Yoon

SJ

Itoh

K

Nakayama

K

2009

Тирозинкиназная активность рецептора эпидермального фактора роста регулируется связыванием GM3 посредством углеводных взаимодействий

Дж. Биол. Хим.

284

6147

6155

Кодзима

N

Hakomori

S

1989

Специфическое взаимодействие между ганглиотриозилцерамидом (Gg3) и сиалозиллактозилцерамидом (GM3) как основа для специфического клеточного распознавания между клетками лимфомы и меланомы

Дж. Биол. Хим.

264

20159

20162

Nicoll

G

Avril

T

Замок

K

Furukawa

K

Bovin

N

Crocker

2003

Экспрессия ганглиозида GD3 на клетках-мишенях может модулировать цитотоксичность NK-клеток посредством siglec-7-зависимых и -независимых механизмов

евро J Immunol

33

1642

1648

Оно

M

Hakomori

S

2003

Гликозилирование, определяющее подвижность и инвазивность раковых клеток

Гликоконъюгат J

20

71

78

Ozaki

H

Matsuzaki

H

Ando

H

Kaji

H

Nakanishi

H

Ikehara

2012

Повышение метастатической способности путем эктопической экспрессии ST6GalNAcI на линии клеток рака желудка на мышиной модели

Clin Exp Метастаз

29

229

238

Радхакришнан

P

Дабелстин

S

Madsen

FB

Francavilla

C

Kopp

KL

Olsen

JV

Hansen

L

Bennett

EP

2014

Незрелый усеченный O -гликофенотип рака непосредственно индуцирует онкогенные признаки

Proc Natl Acad Sci USA

111

E4066

E4075

Remmers

N

Anderson

JM

Linde

EM

DiMaio

DJ

Lazenby

AJ

Wandall

Wandall

Пункт

H

Yu

F

Hollingsworth

MA

2013

Аберрантная экспрессия основных белков муцина и О-связанных гликанов, ассоциированная с прогрессированием рака поджелудочной железы

Clin Cancer Res

19

1981

1993

Samraj

AN

Pearce

OMT

Laeubli

H

Crittenden

AN

Bergfeld

AK

Bingman

AE

Secrest

P

Diaz

SL

2015

Гликан, полученный из красного мяса, способствует воспалению и прогрессированию рака

Proc Natl Acad Sci USA

112

542

547

Sletmoen

M

Dam

TK

Gerken

TA

Stokke

BT

Brewer

CF

2009

Одномолекулярные парные исследования взаимодействий альфа-GalNAc (Tn-антиген) формы подчелюстного муцина свиньи с агглютинином сои

Биополимеры

91

719

728

Sletmoen

M

Skjak-Braek

G

Stokke

BT

2004

Исследования одномолекулярного разрыва связывания маннуронан C-5 эпимеразы AlgE4 и ее полимерного субстрата

Биомакромолекулы

5

1288

1295

Springer

GF

1984

T и Tn, аутоантигены общей карциномы

Наука

224

1198

1206

Spruijt

E

Van Den Berg

SA

Cohen Stuart

MA

Van Der Gucht

J

2012

Прямое измерение силы одиночных ионных связей между гидратированными зарядами

САУ Нано

6

5297

5303

Стоуэлл

SR

Ju

TZ

Каммингс

RD

2015

Анну Рев Патол

10

473

510

Strunz

T

Oroszlan

K

Schafer

R

Guntherodt

HJ

1999

Динамическая силовая спектроскопия одиночных молекул ДНК

Proc Natl Acad Sci USA

96

11277

11282

Tromas

C

Rojo

J

de la Fuente

JM

Barrientos

AG

Garcia

R

000 Penades

.

2001

Силы адгезии между детерминантными антигенами Льюиса (x), измеренные с помощью атомно-силовой микроскопии

Angew Chem, Int Ed

40

3052

3055

фургон Vliet

SJ

Gringhuis

SI

Geijtenbeek

TBH

van Kooyk

Y

2006

Регуляция эффекторных Т-клеток антигенпрезентирующими клетками посредством взаимодействия лектина С-типа MGL с CD45

Нат Иммунол

7

1200

1208

Wang

Y

Ju

T

Ding

X

Xia

B

Wang

W

Xia

L

Каммингс

RD

2010

Cosmc является важным шапероном для правильного гликозилирования белка O

Proc Natl Acad Sci USA

107

9228

9233

Xia

L

Schrump

DS

Gildersleeve

JC

2016

Вакцины против цельноклеточного рака вызывают большой ответ антител на углеводы и гликопротеины

Cell Chem Biol

23

1515

1525

Zhao

Q

Guo

X

Nash

GB

Stone

PC

Hilkens

J

Rhodes

Yu0007

2009

Циркулирующий галектин-3 способствует метастазированию, изменяя локализацию MUC1 на поверхности раковых клеток

Cancer Res

69

6799

6806

Zhao

J

Liu

Y

Park

HJ

Boggs

JM

Basu

A

2012

Покрытые углеводами флуоресцентные наночастицы диоксида кремния в качестве зондов для взаимодействия галактоза / 3-сульфогалактоза углевод-углевод с использованием модельных систем и исследований клеточного связывания

Биоконъюгат Хим.

23

1166

1173

© Автор (ы) 2018. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

MR Brain Pre DBS — STN Neuro Protocol

RAD ДЛЯ ПРОВЕРКИ ИЗОБРАЖЕНИЙ И ТЕХНИЧЕСКОГО ОБЪЯВЛЕНИЯ ХИРУРГОВ ДО ВЫХОДА ИЗ ОТДЕЛЕНИЯ

1. Нейро-радиолог должен быть вызван для проверки изображений. Запишите имя Рада.
2. Пейдж Доктор Бурчел x11292, Энн Митчелл x12996 и Антония Грэгг x16703 в следующем формате:
   1. Фамилия пациента, GPI, VIM или STM для типа исследования, комментарий (прошел или не прошел) и имя радиолога.
      1. Пример, если комментарий «Неудачный»: « Smith, GPI, Fail, Проверено нейрорадом Гамильтоном, пациент ожидает в МРТ »
      2. Пример комментария «Пройден»: « Смит, GPI, Пройден, Проверено нейрорадом Гамильтон »

• В случае неудачи пациент должен оставаться в отделении (добавьте на страницу, что пациент ожидает).
• Мы обязаны перенести пациента с ГА с помощью обратного вызова.

RAD ДЛЯ ПРОВЕРКИ ИЗОБРАЖЕНИЙ И ТЕХНИЧЕСКОГО ОБЪЯВЛЕНИЯ ХИРУРГОВ ДО ВЫХОДА ИЗ ОТДЕЛЕНИЯ

1. Нейро-радиолог должен быть вызван для проверки изображений. Запишите имя Рада.
2. Пейдж Доктор Бурчел x11292, Энн Митчелл x12996 и Антония Грэгг x16703 в следующем формате:
   1. Фамилия пациента, GPI, VIM или STM для типа исследования, комментарий (прошел или не прошел) и имя радиолога.
      1. Пример, если комментарий «Неудачный»: « Smith, GPI, Fail, Проверено нейрорадом Гамильтоном, пациент ожидает в МРТ »
      2. Пример комментария «Пройден»: « Смит, GPI, Пройден, Проверено нейрорадом Гамильтон »

• В случае неудачи пациент должен оставаться в отделении (добавьте на страницу, что пациент ожидает).
• Мы обязаны перенести пациента с ГА с помощью обратного вызова.