Multiplex Atmosfera в Киеве
Оксана Олейник 19.11.2017Понравилось.Но есть минус это гардероб. Он работает где-то до 21.00. Если сеанс позже,то верхнюю одежду носишь с собой. Есть попкорн и держать на коленях пальто и сумку некомфортно. Хотелось бы в осенне-зимний период,чтоб гардероб работал до конца всех сеансов.
Артем Гордеев 08.11.2017
Кинотеатр шикарный. Но дорогой. Плюс, не всегда есть сеансы всех фильмов в стандартном зале. Чаще всего это Вип или еще какой-то дорогой зал. На стандарт цены тоже кусаются. Все остальное — отлично. Туалет чистый, поп-корн вкусный, цена на него адекватная, интерьер отличный, залы большие, сиденья удобные
Виктор Иванов 14.09.2017
Привлекательное место для проведения досуга всей семьей. Игровые комнаты, боулинг, сверхсовременный кинотеатр — все создает атмосферу уюта и комфорта. Регулярно посещаем Multiplex Atmosfera для просмотра новинок кино. А еще здесь можно отведать вкуснейшие бургеры с полезной начинкой из курицы или рыбы.
Kika-style салон красоты 20.08.2017
Удобное расположение. Приятно провести вечер в чистом, не перегруженном людьми месте.
Blood Omen 21.07.2017
Был в большом зале. Как для такого большого зала, то очень маленький экран и очень не удобные сидения, особенно для малых детей.
Лия Пунегова 10.07.2017
Очень хороший кинотеатр. Нравится все и 3д очки для детей особенно!
Klimenko Svitlana 02.07.2017
Самый любимый кинотеатр. Отличный сервис, очень крутые залы, легкие очки и можно с посудой, бокалами заходить на просмотр
Oceanel Oiyra 18.06.2017
Не много людей в субботу на сеанс в 10:00, Тачки 3 3D. Были во 2 зале. Обычный экран, много мест, сидящие впереди люди немного прикрывали низ экрана, но удобные кресла и ещё немного откидываются назад (градусов на 15) в полулежачее положение.
Очень понравился звук, не очень громко и все чётко слышно.Вадим Мазуренко 04.06.2017
Кинотеатр отличный но вот жаль что на парковке практически нет указателей как пройти к кинотеатру, так что в первый раз искал вход долго.
Maya Mi 04.05.2017
Самый любимый кинотеатр в городе. Очень большие удобные кресла, много места для ног. Всегда, даже в праздники и выходные почти пустой зал.
Евгений Малухин 22.04.2017
Дорого, холодно, почему-то приоритет показа на семейные фильмы и мультфильмы
Kostya Ko 28.01.2017
4 зала 3Д: 2 обычніх, но очень удобных — просторные кресла, широкие проходы, хорошая вентиляция и кондиционирование круглый год, цены как и в других кинотеатрах; 2 ВИП зала на 20-40 чел с раскладными креслами и диванами и допобслуживанием. Цена около 500 грн на двоих (01.2017)
Мне здесь понравилось) Раньше никогда не заезжали, как-то в Киеве постоянно в кино ездили.
В кинотеатре Мультиплекс в Атмосфере прекрасное обслуживание, ребята очень вежливые, зал чистый, сидения удобные, изображение и звук отличные. Получили только наилучшие эмоции!!!A. Milis 13.12.2016
единственные Мультиплекс, в зале которого ДОСТАТОЧНО пространства между рядами, чтобы нормально вытянуть ноги. И людей тут обычно немного, потому когда везде забито обычно едем сюда.
Volodymyr Kochergin 29.11.2016
Очень хороший и удобный зал, много места, мало посетителей.
Владимир Чебаков 06.11.2016
Обычно немного людей. Есть возможность посмотреть фильм без посторонних звуков, таких как хруст попкорна, шелестения пакетиков и звонков телефонов.
Дмитрий Петров 27.10.2016
Отличный кинотетр. Удобные посадочные места, много мощных колонок и просторный зал.
Sergey Sova 08.09.2016
Дорого как для места в котором нету спроса!
Andrii Romanenko 04.09.2016
Уникальное место, своей отдаленностью от пешего трафика и метро ограничивает попадание толпы зевак и бродяг.
Тихо и спокойно)Geofun 11.04.2014
Открытие 12 апреля 2014 года.
Мультиплекс Атмосфера в г. Киев
Поиск контактных данных о кинотеатре — Мультиплекс Атмосфера в г. Киев: адрес, телефон, сайт, описание услуг
Город:
Адрес:
Столичное шоссе, 103
Телефон:
(044) 290-22-85
Официальный сайт:
http://multiplex.
ua Расположение на карте
Отзывы об организации
Источник данных: сайты организацийДата обновления: 2018
Впечатляющее видео
В 2 года родители купили малышу баскетбольное кольцо и мяч, посмотрите, что умеет этот малыш в 5 лет!
Нужны деньги до зарплаты?
более 30 сервисов
Кредиты онлайн на карту за 15 минут
до 180 дней
макс срок
до 20 000 грн.
макс сумма
Как доехать до ТРЦ «Атмосфера» в Голосіївський Район на автобусе, маршрутке или метро?
Общественный транспорт до ТРЦ «Атмосфера» в Голосіївський Район
Не знаете, как доехать до ТРЦ «Атмосфера» в Голосіївський Район, Украина? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до ТРЦ «Атмосфера» от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.
Moovit предлагает бесплатные карты и навигацию в режиме реального времени, чтобы помочь вам сориентироваться в городе.
Открывайте расписания, поездки, часы работы, и узнайте, сколько займет дорога до ТРЦ «Атмосфера» с учетом данных Реального Времени.
Ищете остановку или станцию около ТРЦ «Атмосфера»? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Готель Рамада Енкор; Трц Домосфера; Атп-1007.
Вы можете доехать до ТРЦ «Атмосфера» на автобусе, маршрутке или метро. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: (Автобус) 27, 43, 43К (Маршрутка) 311, 567, 576
Хотите проверить, нет ли другого пути, который поможет вам добраться быстрее? Moovit помогает найти альтернативные варианты маршрутов и времени.
С нами добраться до ТРЦ «Атмосфера» проще простого, именно поэтому более 930 млн. пользователей доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Включая жителей Голосіївський Район! Не нужно устанавливать отдельное приложение для автобуса и отдельное приложение для метро, Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам найти самые обновленные расписания автобусов и метро.
Атмосфера Тепла — инфракрасный теплый пол и отопление.
«Атмосфера Тепла» — является лидером в реализации готовых решений по инфракрасному пленочному отоплению и теплому полу, на различных объектах Санкт — Петербурга и Ленинградской области.
С 2012 года, находясь в сотрудничестве с Российским официальным импортером Южнокорейских инфракрасных отопительных систем, «Атмосфера Тепла» поставляет только качественные импортные материалы для экономичного и эффективного инфракрасного отопления и теплого пола.
За время работы, нами реализовано более 400 готовых объектов в Санкт-Петербурге и области, в основной массе это загородные дома площадью до 250 м2, которые получили надежное отопление от Южнокорейского производителя — лидера в инфракрасном пленочном обогреве.
Выгодой обращения клиента именно к нам — является наш внушительный опыт работы, подтвержденный фото и видео-отчетами, официальный статус, гарантия, и надежная репутация в вопросах теплого пола и инфракрасного отопления. «Атмосфера Тепла» часто привлекается — дизайнерами, строителями загородной недвижимости, отделочными бригадами и другими организациями, — для выполнения работ по теплому полу и отоплению в нашем регионе.
Обратившись в «Атмосфера Тепла», вы получаете грамотного консультанта, надежного поставщика и компетентного исполнителя в вопросе инфракрасного отопления и теплого пола.
Сомневаетесь кому доверить ваш объект? Просто позвоните — после консультации ваш выбор станет очевиден!
(921) 954 19 47
— «теплый пол» под любое напольное покрытие (ламинат, линолеум, плитка, ковролин).
— инфракрасное отопление загородного дома и любого помещения «под ключ».
— греющий кабель под любые цели.
— консультация и расчеты по всем греющим материалам.
— доставка по Спб и Ленинградской области, а так же отправка в регионы.
— монтаж теплого пола, терморегуляторов и греющих систем.
— дистанционный расчет объектов, и выезд на объект.
— наличный и безналичный расчет.
— гарантия официального представителя.
статус сертифицированного дилера в Санкт-Петербурге.
специализация в области инфракрасного отопления и кабельного обогрева.
уникальный опыт основанный на собственных готовых объектах.
оперативное выполнения работ (расчет, доставка, установка, отправка в регион).
незапятнанная репутация среди наших клиентов.
упрощенный обмен товаров по гарантии.
все материалы и комплектующие в наличии.
Ace еженедельно
Искать Ace Magazine
Подпишитесь на Ace’s E-dition!
Путеводитель по ресторанам Ace’s Lexington
Cuisine Scene :: Реклама ресторана Lexington
Amazon Ads
Архив проблем Ace с 2007 г. по настоящее время
Архив проблем Ace с 2007 г. по настоящее время Выберите месяц Декабрь 2021 Ноябрь 2021 Октябрь 2021 Сентябрь 2021 Август 2021 Июль 2021 Июнь 2021 Май 2021 Апрель 2021 Март 2021 Февраль 2021 Январь 2021 Декабрь 2020 Ноябрь 2020 Октябрь 2020 Сентябрь 2020 Август 2020 Июль 2020 Июнь 2020 Май 2020 Апрель 2020 Март 2020 Февраль 2020 Январь 2020 Декабрь 2019 ноябрь 2019 октябрь 2019 сентябрь 2019 август 2019 июль 2019 июнь 2019 май 2019 апрель 2019 март 2019 февраль 2019 январь 2019 декабрь 2018 ноябрь 2018 октябрь 2018 сентябрь 2018 август 2018 июль 2018 июнь 2018 май 2018 апрель 2018 март 2018 февраль 2018 январь 2018 декабрь 2017 Ноябрь 2017 октябрь 2017 сентябрь 2017 август 2017 июль 2017 июнь 2017 май 2017 март 2017 январь 2017 декабрь 2016 ноябрь 2016 октябрь 2016 сентябрь 2016 август 2016 июль 2016 июнь 2016 май 2016 апрель 2016 март 2016 февраль 2016 январь 2016 декабрь 2015 ноябрь 2015 октябрь 2015 сентябрь 2015 август 2015 Июль 2015 Июнь 2015 Май 2015 Апрель 2015 Март 2015 Февраль 2015 Январь 2015 Декабрь 2014 Ноябрь 2014 Октябрь 2014 Сентябрь 2014 Август 2014 Июль 2014 Июнь 2014 Май 2014 Апрель 2014 Март 2014 Февраль 2014 Январь 2014 Декабрь 2013 Ноябрь 2013 Октябрь 2013 Сентябрь 2013 Сентябрь 2013 Август 2013 Июль 2013 июнь 2013 май 2013 апрель 2013 март 2013 февраль 2013 январь 2013 декабрь 2012 ноябрь 2012 октябрь 2012 сентябрь 2012 август 2012 июль 2012 июнь 2012 май 2012 апрель 2012 март 2012 февраль 2012 январь 2012 декабрь 2011 ноябрь 2011 октябрь 2011 сентябрь 2011 август 2011 июль 2011 июнь 2011 Май 2011 Апрель 2011 Март 2011 Февраль 2011 Январь 2011 Декабрь 2010 Ноябрь 2010 Октябрь 2010 Сентябрь 2010 Август 2010 Июль 2010 Июнь 2010 Май 2010 Апрель 2010 Март 2010 Февраль 2010 Январь 2010 Декабрь 2009 Ноябрь 2009 Октябрь 2009 Сентябрь 2009 Август 2009 Июль 2009 Июнь 2009 Май 2009 апрель 2009 м arch 2009 февраль 2009 январь 2009 декабрь 2008 ноябрь 2008 октябрь 2008 август 2008 июль 2008 июнь 2008 май 2008 апрель 2008 март 2008 декабрь 2007 ноябрь 2007 сентябрь 2007 август 2007 июль 2007 июнь 2007 май 2007 апрель 2007 март 2007 декабрь 2006 январь 2006 сентябрь 2005 июнь 2005 Март 2005 г.
февраль 2005 г. январь 2005 г. ноябрь 2004 г. октябрь 2004 г. сентябрь 2004 г. август 2004 г. июль 2004 г. июнь 2004 г. декабрь 2003 г. ноябрь 2003 г. сентябрь 2003 г. август 2003 г. июль 2003 г. июнь 2003 г. апрель 2003 г. март 2003 г. февраль 2003 г. январь 2003 г. декабрь 2002 г. ноябрь 2002 г. октябрь 2002 г. сентябрь 2002 г. июль 2002 г. июль 2002 г. май 2002 г. Апрель 2002 март 2002 февраль 2002 январь 2002 ноябрь 2001 октябрь 2001 сентябрь 2001 август 2001 май 2001 апрель 2001 март 2001 февраль 2001 январь 2001 декабрь 2000 ноябрь 2000 октябрь 2000 сентябрь 2000 август 2000 июль 2000 июнь 2000 май 2000 апрель 2000 март 2000 январь 2000 декабрь 1999 Ноябрь 1999 октябрь 1999 сентябрь 1999 август 1999 июль 1999 июнь 1999 май 1999 апрель 1999 декабрь 1998 ноябрь 1998 август 1998 июль 1998 июнь 1998 май 1998 апрель 1998 январь 1998 декабрь 1997 май 1997 май 1996 декабрь 1995 сентябрь 1995 август 1995 июль 1995 май 1995 апрель 1995 март 1995 Февраль 1995 Январь 1995 Декабрь 1994 Ноябрь 1994 Октябрь 1994 Сентябрь 1994 Август 1994 Июль 1994 Июнь 1994 Апрель 1994 Март 1994 Февраль 1994 Сентябрь 1992 Август 1992 Июнь 1992 Апрель 1992 Март 1992 Февраль 1992 Декабрь 1991 Ноябрь 1991 Октябрь 1991 Сентябрь 1991 Сентябрь 1991 Август 1991 Июль 1991 Июнь 1991 Май 1991 Апрель 1991 Август 1990 Сентябрь 1989 Июль 1989 Май 1989Архив выпусков Ace 2000-2005
Мультиплексная газовая хроматография: альтернативная концепция газохроматографического анализа планетных атмосфер
Газовая хроматография (ГХ) — мощный метод анализа газовых смесей. Применительно к земной атмосфере, GC можно использовать для определения постоянных газов, таких как углекислый газ, азот и кислород, а также для анализа органических загрязнителей в воздухе. Национальное управление США по аэронавтике и исследованию космического пространства (НАСА) использовало ГХ в полетах космических аппаратов на Марс (эксперимент по биологии газообмена Viking [GEX] и газовый хроматограф-масс-спектрометр Viking [GC-MS]) и на Венеру (газ Pioneer Venus Хроматограф [PVGC] на борту эхолота Pioneer Venus) для определения составляющих атмосферы этих двух планет.Несмотря на то, что обычный GC был очень полезен в миссиях Viking и Pioneer, ограничения космического корабля и ограничения, присущие этой методике, не позволили собрать больше образцов. Например, с зондом Venus каждое измерение занимало относительно много времени (10 мин), и последующие пробы нельзя было вводить до тех пор, пока предыдущие пробы не покинут колонку. Таким образом, пока зонд спускался через атмосферу Венеры, было получено только три образца на сильно разнесенных высотах.
В миссии «Викинг» частота дискретизации не представляла серьезной проблемы, поскольку образцы собирались в течение одного года. Однако предел обнаружения был серьезным недостатком. ГХ-МС не может обнаружить простые углеводороды и простые спирты ниже 0,1 ppm, а GEX не может обнаружить их ниже 1 ppm. Для более сложных молекул пределы обнаружения были на уровне частей на миллиард для обоих приборов. Наконец, в миссиях «Викинг» и «Пионер» относительно низкая скорость сбора данных ограничивала количество анализов и, следовательно, количество возвращаемой информации.Подобные ограничения ожидаются и в будущих миссиях НАСА. Например, газовая хроматографическая аппаратура разрабатывается для сбора и анализа органических газов и аэрозолей в атмосфере Титана (одного из спутников Сатурна). Зонд входа Титан-Кассини, который совместно планируют НАСА и Европейское космическое агентство (ЕКА), может быть запущен уже в 1994 году. Как и в миссии Pioneer, ограниченное время — возможно, всего 3-4 часа — будет быть доступным для завершения всех анализов, пока зонд спускается в атмосфере.
Обычная система ГХ или ГХ-МС сможет анализировать не более двух аэрозольных и двух проб газа во время спуска зонда. Обычный ГХ также ограничен чувствительностью детектора и объемом пробы. Для миссии «Титан» проблемы с чувствительностью будут еще хуже, потому что атмосферное давление во время развертывания прибора ожидается <3 торр. Следовательно, объем образца может быть недостаточно большим для удовлетворения требований чувствительности детектора. Из-за таких ограничений были исследованы альтернативные методы анализа газовой хроматографии для будущих миссий НАСА.Мультиплексная газовая хроматография была исследована как возможный кандидат для химического анализа в космическом корабле или в другой ограниченной среде, и были разработаны химические модуляторы, которые при необходимости использовались с этим методом для уменьшения размера и веса приборов. Также было разработано несколько новых методов мультиплексирования для использования в конкретных приложениях.
Project MUSE — Причинная связь в окружающей среде и здоровье: полезность мультиплексной переменной
ПРИЧИНА В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ И ЗДОРОВЬЕ: ПРИМЕНЕНИЕ МНОГООБРАЗНОЙ ПЕРЕМЕННОЙ ERICJ.
Касселл, доктор медицинских наук * и Майкл Д. Лебовиц, доктор философии i. Модель причинно-следственной связи, которая была так полезна при изучении инфекционных заболеваний и классической эпидемиологии, не смогла понять взаимосвязь между окружающей средой и здоровьем. То есть, несмотря на интенсивные усилия, ни одна или даже простая комбинация общих компонентов окружающей среды (загрязнителей или погодных факторов) не стала причиной болезней или заболеваний человека в концентрациях, обнаруживаемых в окружающей атмосфере [1-15]. Кроме того, что не менее важно, методы борьбы с загрязнением воздуха, то есть установление норм атмосферного воздуха или выбросов, загрязняющих веществ за загрязняющими веществами, на основе модели инфекционных заболеваний, не были особенно успешными в решении экологических проблем.Слабость такого подхода особенно очевидна в результате нынешнего «энергетического кризиса». Нам кажется, что эта неудача проистекает из прочного, но, тем не менее, упрощенного взгляда на реальность, общего для многих областей науки и подвергающегося критике. Мы считаем, что основная проблема заключается в нашем понимании причинно-следственной связи. Представления о причинности, выраженные во многих медицинских и поведенческих науках, были расширены и превратились в распространившуюся в прошлом полезность для дальнейших исследований или контроля. Другой способ сказать это — мы стали слишком опасаться причинных утверждений, заменяя их вместо этого утверждениями о корреляции, ассоциации или вероятности ассоциации.Это произошло по веским причинам, поскольку изучаемые явления стали более сложными, что затрудняет простые или неосторожные причинные утверждения. В самом деле, самые упрощенные формулировки «причины» воздействия окружающей среды оказались неверными. Поскольку наш мир требует действий, ученый, который так часто ограничивается утверждениями о причинно-следственных связях на бумаге, часто ведет себя так, как если бы на самом деле он считал, что определенные переменные окружающей среды (например, SO2) были причиной болезней человека.»Клинический профессор общественного здравоохранения, Медицинский колледж Корнельского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10021.
t Доцент кафедры внутренней медицины, Университет Аризоны, Медицинский колледж, Тусон, Аризона 85724. 338 I Эрик Дж. Касселл и Майкл Д. Лебовиц · Мультиплексная переменная Таким образом, возникает любопытный парадокс. С одной стороны, ситуации в нашем мире, такие как влияние окружающей среды на здоровье, похоже, требуют контроля, а контроль, кажется, требует некоторой концепции причины. С другой стороны, наше растущее понимание сложности проблем все больше предостерегает нас от объяснения причин.Разрешение этого парадокса, казалось бы, требует переоценки концепции причины. Понятие причины Мы вынуждены вернуться к Юму. Юм сказал, что все, что можно доказать в отношении явления, называемого причиной и следствием, было доказано, когда показано, что два события, рассматриваемые как «причина» и «следствие», постоянно происходят вместе [16]. Он утверждал, что причинные связи случайны, а не логически необходимы. Другими словами, нет никакого логического способа, с помощью которого можно было бы прийти к причине и следствию до факта.
Как указал Пап [17], понимание Юма часто игнорируется из-за двух распространенных заблуждений. Первое заблуждение состоит в том, что наблюдение становится основой его концепции. Например, туберкулезную палочку приравнивают к туберкулезу. То есть человек склонен забывать о промежуточных этапах или процессах, связанных с совпадением. Первоначальная полезность, которая последовала за демонстрацией туберкулезной палочки при туберкулезе — руководство поиском причины других заболеваний — становится размытой, поскольку заблуждение о том, что туберкулез — это туберкулезная палочка, уводит нас от силы и важности промежуточных процессов.Когда мы изучаем здоровье с точки зрения наблюдений за окружающей средой, эта путаница с наблюдением за концепцией в модели инфекционного заболевания убеждает нас искать единственную причину (т. Е. Загрязнитель), независимо от промежуточных процессов или прерывания цепочки событий, которые нарушает требование Юма о постоянном соединении. Мы объясняем наши трудности и неудачи, ссылаясь на доктрины сложности, многофакторности, дополнительных переменных и т.
Д. Вторая путаница, на которую указывает Пап, состоит в том, что однажды объяснил (в отличие от наблюдения), почему событие A…
| Каталожный номер | Художник | Название (формат) | Этикетка | Каталожный номер | Страна | Год | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MP001 | Rypzylon и WeaselSon | Rypzylon и WeaselSon — Северное направление (10x файлов, MP3, Comp, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP002 | Гипогектика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP003 | Кардиака | Широкая атмосфера (9xФайл, MP3, Альбом, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| МП004 | Нападающий (5) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP005 | Коннекс (2) | Памяти ангела (9xFile, MP3, Comp, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP006 | Гипогектика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP007 | Звезда-мутант | Хранитель леса (6x файлов, MP3, 320+ файлов, MP3, VBR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP008 | Хатиква | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP009 | Радиоактивный кек * | Игуана образ жизни EP (4xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP010 | Maligne | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP011 | Pusherstreet | Lingo & Knazter (2xФайл, MP3, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP012 | Mantra Flow | 2 версии | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP013 | Schatzhauser | Загадочные сказки EP (3xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP014 | Кардиака | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP015 | Midipsy | Северное направление II (10x файлов, MP3, Comp, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP016 | 2-й круг | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP017 | Сергей Источник | Left Behind EP (4xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP018 | Хатиква | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP019 | Данско | Refugium (8xФайл, MP3, Альбом, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP020 | Джейн Каллит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP021 | ЭКВИТА (2) | The Remixes EP (2xФайл, MP3, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP022 | Ухо: барабаны | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP023 | Двойное управление (2) | Быстро, но танго, эпизод (3xФайл, MP3, EP, VBR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP024 | Нападающий (5) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP025 | Микромашины | Говоря иначе EP (2xФайл, MP3, VBR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP026 | YSP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP027 | Даунфлекс | Nightwalker EP (3xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP028 | Synergic | 3 версии | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP029 | Хатиква | Поймай и отпусти (3xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP030 | Данско | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP031 | Прибы | 24-7 (7xФайл, MP3, Альбом, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP032 | Гипогектика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP033 | Хатиква | Дань (3xФайл, MP3, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP035 | Джейн Каллит | Качество 2 (9xFile, MP3, Comp, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP036 | Инкель (2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP037 | Инкель (2) | Static Groove — EP Remixes (3xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP038 | Токсичная вселенная | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP039 | Лезвие (58) | Нулевой EP (3xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP040 | Трипноз (2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| MP041 | GalactrixX | Танец со мной (2xФайл, MP3, EP, 320) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
credits a):not(.artist_in_title a)»>
PCP Is Angeldust EP
(4xФайл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Рассвет EP
(5xFile, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Микроволновая печь Devils EP
(Файл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Ядро
(4xFile, MP3, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
«Убей их добротой» EP
(5xFile, MP3, EP, 320)
mr_toggler»>
Земля Lysergic
(EP) 2
версии
credits a):not(.artist_in_title a)»>
ReMute EP
(4xФайл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Полутоновый EP
(6x файлов, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Нет жертв — нет победы! EP
(3xФайл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Качественный
(8xFile, MP3, Comp, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
The Moody Ep
(6x файлов, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
портфолио
(10x файлов, MP3, альбомов)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Первый удар EP
(3xФайл, MP3, EP, 320)
mr_toggler»>
Забытые ритуалы EP
(EP) 3
версии
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Исключительные навыки
(9xФайл, MP3, Альбом, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Против течения
(4xФайл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Кусочки бедствия
(3xФайл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Статический Groove EP
(2xФайл, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
EP «Use Your Emotions»
(5xFile, MP3, EP, 320)
credits a):not(.artist_in_title a)»>
Анонимный EP
(3xФайл, MP3, EP, 320)Мультиплексная биовизуализация пространственных профилей отдельных клеток для точной диагностики и лечения рака
Эван Г. И. и Вусден К. Х. Пролиферация, клеточный цикл и апоптоз при раке. Nature 411 , 342–348 (2001).
CAS PubMed Статья Google ученый
Фишер, Р., Пуштаи, Л. и Свантон, К. Гетерогенность рака: значение для таргетной терапии. Br. J. Cancer 108 , 479–485 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Mitrus, I., Bryndza, E., Sochanik, A. & Szala, S. Развивающиеся модели происхождения и развития опухоли. Tumor Biol. 33 , 911–917 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Рейя Т., Моррисон С. Дж., Кларк М. Ф. и Вайсман И. Л. Стволовые клетки, рак и раковые стволовые клетки. Nature 414 , 105–111 (2001).
CAS PubMed Статья Google ученый
Mitra, A., Mishra, L. & Li, S. EMT, CTCs и CSCs при рецидиве опухоли и лекарственной устойчивости. Oncotarget 6 , 10697–10711 (2015).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Shaffer, S. M. et al. Изменчивость редких клеток и лекарственное перепрограммирование как способ лекарственной устойчивости рака. Природа 546 , 431–435 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Гарравэй, Л. А. и Янне, П. А. Обход лекарственной устойчивости рака в эпоху персонализированной медицины. Рак Discov. 2 , 214–226 (2012).
CAS PubMed Статья Google ученый
Фридман А. А., Летай А., Фишер Д. Э. и Флаэрти К. Т. Прецизионная медицина рака с функциональной диагностикой нового поколения. Нат. Rev. Cancer 15 , 747–756 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Фогельштейн Б. и Кинзлер К. В. Раковые гены и пути, которые они контролируют. Нат. Med. 10 , 789–799 (2004).
CAS PubMed Статья Google ученый
Хокинг, Дж., Митрапрабху, С., Калфф, А. и Спенсер, А. Жидкие биопсии жидких опухолей: новый потенциал оценки циркулирующих свободных нуклеиновых кислот для лечения гематологических злокачественных новообразований. Cancer Biol. Med. 13 , 215–225 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Jahr, S. et al. Фрагменты ДНК в плазме крови больных раком: количественное определение и доказательства их происхождения от апоптотических и некротических клеток. Cancer Res. 61 , 1659–1665 (2001).
CAS PubMed Google ученый
Курц, Д. М. и др. Измерения циркулирующей опухолевой ДНК как ранние предикторы исхода при диффузной большой B-клеточной лимфоме. JCO 36 , 2845–2853 (2018).
CAS Статья Google ученый
De Vlaminck, I. et al. Циркулирующая внеклеточная ДНК позволяет неинвазивно диагностировать отторжение трансплантата сердца. Sci. Пер. Med. 6 , 241ra77 (2014).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Hofman, P., Heeke, S., Alix-Panabières, C. & Pantel, K. Жидкая биопсия в эпоху иммуноонкологии: готова ли она для первичного использования у онкологических больных? Ann. Онкол. 30 , 1448–1459 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Аликс-Панабьер, К. и Пантель, К. Циркулирующие опухолевые клетки: жидкая биопсия рака.
Clin. Chem. 59 , 110–118 (2013).
PubMed Статья CAS Google ученый
Дусинска, М., Рунден-Пран, Э., Шнекенбургер, Дж. И Канно, Дж. В статье «Побочные эффекты инженерных наноматериалов», (ред. Фадил, Б., Пьетроиусти, А. и Шведова, А.А. ) 2-е изд., 51–82 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809199-9.00003-3 (Academic Press, 2017).
Франджони, Дж. В. Новые технологии визуализации рака человека. Дж.Clin. Онкол. 26 , 4012–4021 (2008).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Вакеро, Дж. Дж. И Кинахан, П. Позитронно-эмиссионная томография: текущие проблемы и возможности для технологических достижений в системах клинической и доклинической визуализации. Анну Преподобный Биомед. Англ. 17 , 385–414 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Алторки Н. К. и др. Микроокружение легких: важный регулятор роста опухоли и метастазирования. Нат. Rev. Cancer 19 , 9–31 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Keren, L. et al. MIBI-TOF: платформа мультиплексной визуализации связывает клеточные фенотипы и структуру ткани. Sci. Adv. 5 , eaax5851 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Дасгупта А., Лим А. Р. и Гаджар С. М. Циркулирующие и диссеминированные опухолевые клетки: предвестники или инициаторы метастазирования? Мол. Онкол. 11 , 40–61 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Adams, D. L. et al. Цитометрическая характеристика циркулирующих опухолевых клеток, захваченных микрофильтрацией, и их корреляция с тестом CellSearch (®) CTC.
Cytom.А 87 , 137–144 (2015).
Артикул CAS Google ученый
Sarioglu, A. F. et al. Микрожидкостное устройство для физического захвата циркулирующих кластеров опухолевых клеток без использования меток. Нат. Методы 12 , 685–691 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Giesen, C. et al.Мультиплексная визуализация опухолевых тканей с субклеточным разрешением методом массовой цитометрии. Нат. Методы 11 , 417–422 (2014).
CAS PubMed Статья Google ученый
Schulz, D. et al. Одновременная мультиплексная визуализация мРНК и белков с субклеточным разрешением в образцах ткани рака молочной железы методом массовой цитометрии. Cell Syst. 6 , 25–36.e5 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Gerdtsson, E. et al. Обнаружение мультиплексного белка на циркулирующих опухолевых клетках из жидких биопсий с использованием визуализирующей массовой цитометрии. Конверг. Sci. Phys. Онкол . 4 , 1 (2018).
Артикул CAS Google ученый
Payne, R.E. et al. Обнаружение жизнеспособных циркулирующих опухолевых клеток с использованием гибридизации множественной РНК in situ предсказывает выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Br.J. Cancer 106 , 1790–1797 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Boettiger, A. N. et al. Визуализация со сверхвысоким разрешением показывает отчетливую укладку хроматина для разных эпигенетических состояний. Природа 529 , 418–422 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Xu, J. et al. Визуализация со сверхвысоким разрешением структур хроматина более высокого порядка в различных эпигеномных состояниях в отдельных клетках млекопитающих. Cell Rep. 24 , 873–882 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Saka, S. K. et al. Immuno-SABER позволяет получать изображения белков в тканях с высокой степенью мультиплексирования и усиления. Нат. Biotechnol. 37 , 1080–1090 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Лин, Дж.-Р., Фаллахи-Сичани, М. и Соргер, П.К. Высоко мультиплексная визуализация отдельных клеток с использованием высокопроизводительного метода циклической иммунофлуоресценции. Нат. Commun. 6 , ncomms9390 (2015).
Google ученый
Lin, J.-R. и другие.
Высоко мультиплексная иммунофлуоресцентная визуализация тканей и опухолей человека с использованием t-CyCIF и обычных оптических микроскопов. eLife 7 , e31657 (2018).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Гольцев Ю.В. и др. Глубокое профилирование архитектуры селезенки мыши с помощью мультиплексной визуализации CODEX. Ячейка 174 , 968–981.e75 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Бендалл, С.C. et al. Одноклеточная массовая цитометрия дифференциальных иммунных и лекарственных реакций в континууме кроветворения человека. Наука 332 , 687–696 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Jackson, H. W. et al. Пейзаж одноклеточной патологии рака груди. Природа 578 , 615–620 https://doi.
org/10.1038/s41586-019-1876-x (2020).
CAS Статья PubMed Google ученый
Keren, L. et al. Структурированное противоопухолевое микроокружение при тройном негативном раке молочной железы, выявленное методом мультиплексной ионно-лучевой визуализации. Ячейка 174 , 1373–1387.e19 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Ståhl, P. L. et al. Визуализация и анализ экспрессии генов в срезах тканей с помощью пространственной транскриптомики. Наука 353 , 78–82 (2016).
PubMed Статья CAS Google ученый
Moncada, R. et al. Интеграция пространственной транскриптомики на основе микрочипов и секвенирования одноклеточной РНК позволяет выявить архитектуру ткани в аденокарциномах протоков поджелудочной железы. Нат.
Биотехнология . 38 , 333–342 https://doi.org/10.1038/s41587-019-0392-8 (2020).
CAS Статья PubMed Google ученый
Berglund, E. et al. Пространственные карты транскриптомов рака простаты раскрывают неизведанный ландшафт неоднородности. Нат. Commun. 9 , 2419 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Rodriques, S.G. et al. Slide-seq: масштабируемая технология для измерения экспрессии в масштабе всего генома с высоким пространственным разрешением. Наука 363 , 1463–1467 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Vickovic, S. et al. Пространственная транскриптомика высокого разрешения для профилирования тканей in situ. Нат. Методы 16 , 987–990 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Lee, J.H. et al. Высоко мультиплексное секвенирование субклеточной РНК in situ. Наука 343 , 1360–1363 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Вайнштейн, Дж. А., Регев, А. и Чжан, Ф. ДНК-микроскопия: пространственно-генетическая визуализация без оптики с помощью автономной химической реакции. Ячейка 178 , 229–241.e16 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Любек, Э., Коскун, А. Ф., Жиентаев, Т., Ахмад, М. и Кай, Л. Одноклеточное профилирование РНК in situ путем последовательной гибридизации. Нат. Методы 11 , 360–361 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Coskun, A. F. & Cai, L. Профилирование плотных транскриптов в отдельных ячейках путем декодирования корреляции изображений.
Нат. Методы 13 , 657–660 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Eng, C.-H. L. et al. Получение изображений тканей с суперразрешением в масштабе транскриптома с помощью RNA seqFISH. Природа 568 , 235–239 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Shah, S. et al. Динамика и пространственная геномика зарождающегося транскриптома по интронной seqFISH. Ячейка 174 , 363–376.e16 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Чен, К. Х., Боеттигер, А. Н., Моффит, Дж. Р., Ван, С. и Чжуанг, X. Профилирование высоко мультиплексированной РНК с пространственным разрешением в отдельных клетках. Наука 348 , aaa6090 (2015).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Xia, C., Fan, J., Emanuel, G., Hao, J. & Zhuang, X. Профилирование пространственного транскриптома с помощью MERFISH выявляет субклеточную компартментализацию РНК и зависимую от клеточного цикла экспрессию генов. PNAS 116 , 19490–19499 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Ke, R. et al. Секвенирование in situ для анализа РНК в консервированных тканях и клетках. Нат. Методы 10 , 857–860 (2013).
CAS PubMed Статья Google ученый
Shah, S. et al. Детекция одномолекулярной РНК на глубине с помощью цепной реакции гибридизации и внедрения и очистки тканевого гидрогеля. Разработка 143 , 2862–2867 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Силвестрак, Э. Л., Раджасетупати, П., Райт, М.
А., Джаффе, А. и Дейссерот, К. Мультиплексный транскрипционный анализ интактной ткани при клеточном разрешении. Ячейка 164 , 792–804 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Wang, X. et al. Трехмерное секвенирование интактных тканей транскрипционных состояний отдельных клеток. Наука 361 , eaat5691 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Киши, J. Y. et al. SABRE усиливает FISH: улучшенное мультиплексное отображение РНК и ДНК в клетках и тканях. Нат. Методы 16 , 533–544 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Эдсгард, Д., Джонссон, П. и Сандберг, Р. Идентификация тенденций пространственной экспрессии в данных экспрессии генов одной клетки.
Нат. Методы 15 , 339–342 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Сан, С., Чжу, Дж. И Чжоу, X. Статистический анализ пространственных паттернов экспрессии для пространственно разрешенных транскриптомных исследований. Нат. Методы 17 , 193–200 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Zhu, Q., Shah, S., Dries, R., Cai, L. & Yuan, G.-C. Идентификация пространственно связанных субпопуляций путем комбинирования scRNA-seq и данных последовательной флуоресценции in situ гибридизации. Нат. Биотехнология . https://doi.org/10.1038/nbt.4260 (2018).
Sun, C. et al. Метаболомика с пространственным разрешением для обнаружения метаболических изменений, связанных с опухолью. PNAS 116 , 52–57 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Kompauer, M., Heiles, S. & Spengler, B. Атмосферное давление MALDI масс-спектрометрическая визуализация тканей и клеток с латеральным разрешением 1,4 мкм. Нат. Методы 14 , 90–96 (2017).
CAS PubMed Статья Google ученый
Niehaus, M., Soltwisch, J., Belov, M. E. & Dreisewerd, K. Масс-спектрометрическая визуализация MALDI-2 в трансмиссионном режиме клеток и тканей с субклеточным разрешением. Нат. Методы 16 , 925–931 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
He, C. et al. NanoSIMS анализ внутрисосудистого липолиза и движения липидов через капилляры в кардиомиоциты. Cell Metab. 27 , 1055–1066.e3 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Darmanis, S. et al. Одновременное мультиплексное измерение РНК и белков в отдельных клетках.
Cell Rep. 14 , 380–389 (2016).
CAS PubMed Статья Google ученый
Frei, A. P. et al. Высоко мультиплексное одновременное обнаружение РНК и белков в отдельных клетках. Нат. Мет 13 , 269–275 (2016).
CAS Статья Google ученый
Albayrak, C. et al. Цифровая количественная оценка белков и мРНК в отдельных клетках млекопитающих. Мол. Ячейка 61 , 914–924 (2016).
CAS Статья PubMed Google ученый
Lin, J. et al. Сверхчувствительный цифровой количественный анализ белков и мРНК в отдельных клетках. Нат. Commun. 10 , 1–10 (2019).
Артикул CAS Google ученый
Cheow, L. F. et al. Одноклеточное мультимодальное профилирование выявляет клеточную эпигенетическую гетерогенность.
Нат. Методы 13 , 833–836 (2016).
CAS PubMed Статья Google ученый
Beechem, JM in Biomarkers for Immunotherapy of Cancer: Methods and Protocols (eds Thurin, M., Cesano, A. & Marincola, FM) 563–583 https://doi.org/10.1007/ 978-1-4939-9773-2_25 (Springer New York, 2020).
Илие, М. и Хофман, П. Плюсы: можно ли заменить биопсию ткани жидкой биопсией? Пер. Рак легких Res 5 , 420–423 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Чауран, П., Сандерс, М. Е., Дженсен, Р. А. и Каприоли, Р. М. Протеомика в диагностической патологии: профилирование и визуализация белков непосредственно в срезах тканей. Am. J. Pathol. 165 , 1057–1068 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Элстон, К. В. и Эллис, И. О. Патологические прогностические факторы при раке груди. I. Значение гистологической степени злокачественности при раке груди: опыт крупного исследования с долгосрочным наблюдением. Гистопатология 19 , 403–410 (1991).
CAS PubMed Статья Google ученый
Cireşan, DC, Giusti, A., Gambardella, LM & Schmidhuber, J. in Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention — MICCAI 2013 (ред. Mori, K., Sakuma, I., Sato, Y., Barillot , C. & Navab, N.) 411–418 (Springer, Berlin, 2013).
Chen, H. et al. Сравнение гистохимии иммунофлуоресценции с квантовыми точками и стандартной иммуногистохимии для обнаружения кавеолина-1 и PCNA в микроматрице ткани рака легкого. J. Mol.Hist. 40 , 261 (2009).
CAS Статья Google ученый
Xing, Y. et al. Биоконъюгированные квантовые точки для мультиплексной и количественной иммуногистохимии.
Нат. Protoc. 2 , 1152–1165 (2007).
CAS PubMed Статья Google ученый
Chen, C. et al. Иммунофлуоресцентная технология на основе квантовых точек для количественного определения экспрессии HER2 при раке груди. Биоматериалы 30 , 2912–2918 (2009).
CAS PubMed Статья Google ученый
Канг, У. Дж., Чае, Дж. Р., Чо, Ю. Л., Ли, Дж. Д. и Ким, С. Мультиплексная визуализация отдельных опухолевых клеток с использованием аптамеров, конъюгированных с квантовыми точками. Малый 5 , 2519–2522 (2009).
CAS PubMed Статья Google ученый
Gorris, M.A.J. et al. Восьмицветная мультиплексная иммуногистохимия для одновременного обнаружения нескольких молекул иммунных контрольных точек в микросреде опухоли. J. Immunol. 200 , 347–354 (2018).
CAS PubMed Статья Google ученый
Zhang, W. et al. Полностью автоматизированная 5-плексная флуоресцентная иммуногистохимия с усилением тирамидного сигнала и антителами того же вида. Lab. Инвестировать. 97 , 873–885 (2017).
CAS PubMed Статья Google ученый
Najjar, Y.G. et al. Окислительный метаболизм опухолевых клеток как барьер для иммунотерапии блокады PD-1 при меланоме. JCI Insight 4 , pii: 124989 (2019).
Артикул Google ученый
Schürch, C.M. et al. Скоординированные клеточные окрестности управляют противоопухолевым иммунитетом на инвазивном фронте колоректального рака.Препринт на сайте bioRxiv 743989 https://doi.org/10.1101/743989 (2019).
McKinley, E. T. et al. Оптимизированный мультиплексный иммунофлуоресцентный анализ отдельных клеток выявляет неоднородность клеток пучка.
JCI Insight 2 , pii: 93487 (2017).
Артикул Google ученый
Лундберг, Э. и Борнер, Г. Х. Х. Пространственная протеомика: мощный инструмент открытия в клеточной биологии. Нат. Ред.Мол. Cell Biol. 20 , 285–302 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Passarelli, M. K. et al. 3D OrbiSIMS — метаболическая визуализация без меток с субклеточным латеральным разрешением и высокой массоразрешающей способностью. Нат. Методы 14 , 1175 (2017).
CAS PubMed Статья Google ученый
Rubio, V. et al. Идентификация ex vivo, выделение и анализ опухолево-цитолитических Т-клеток. Нат. Med. 9 , 1377–1382 (2003).
CAS PubMed Статья Google ученый
Wulf, G., Garg, P., Liou, Y.-C., Iglehart, D. & Lu, K. P. Моделирование рака груди in vivo и ex vivo показывает важную роль Pin1 в онкогенезе. EMBO J. 23 , 3397–3407 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Дин, Д. М., Наполитано, А. П., Юссеф, Дж. И Морган, Дж. Р. Стержни, торы и соты: направленная самосборка микротканей с заданной микромасштабной геометрией. FASEB J. 21 , 4005–4012 (2007).
CAS PubMed Статья Google ученый
Никол, Дж. В. и Хадемхоссейни, А. Модульная тканевая инженерия: инженерия биологических тканей снизу вверх. Soft Matter 5 , 1312–1319 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Чен, Ю., Гао, Д., Ван, Ю., Лин, С. и Цзян, Ю. Новая трехмерная платформа «рак груди на чипе» для терапевтической оценки систем доставки лекарств.
Анал. Чим.Acta 1036 , 97–106 (2018).
CAS PubMed Статья Google ученый
Sontheimer-Phelps, A., Hassell, B. A. и Ingber, D. E. Моделирование рака в микрофлюидных человеческих органах на чипах. Нат. Rev. Cancer 19 , 65–81 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Hassell, B.A.и другие. Модели чипов человеческого органа воспроизводят рост ортотопического рака легких, терапевтические реакции и состояние покоя опухоли in vitro. Cell Rep. 23 , 3698 (2018).
CAS PubMed Статья Google ученый
Алви, К. Технология клеточных культур для фармацевтической и клеточной терапии. Под редакцией С. С. Озтюрка и В.-С. Ху. CRC Press / Тейлор и Фрэнсис, Бока-Ратон. J. Nat. Прод . 70 , 712–713 https: // pubs.
acs.org/doi/full/10.1021/np078140a (2006 г.).
Оффит К. Персонализированная медицина: новая геномика, старые уроки. Гум. Genet. 130 , 3–14 (2011).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Стил, Ф. Р. Персонализированная медицина: что-то старое, что-то новое. Personalized Med. 6 , 1–5 (2008).
Артикул Google ученый
Карраско-Рамиро, Ф., Пейро-Пастор, Р. и Агуадо, Б. Проекты в области геномики человека и точная медицина. Gene Ther. 24 , 551–561 (2017).
CAS PubMed Статья Google ученый
Уэллс, Р. К. Новый президент, новый Конгресс и путь к персонализированной медицине. Personalized Med. 6 , 235–239 (2009).
Артикул Google ученый
Коллинз, Ф. С. и Вармус, Х. Новая инициатива в области точной медицины. N. Engl. J. Med. 372 , 793–795 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Pritchard, D. E. et al. Стратегии интеграции персонализированной медицины в практику здравоохранения. Personalized Med. 14 , 141–152 (2017).
CAS Статья Google ученый
Чен Р. и Снайдер М. Обещание персонализированных омиков точной медицине. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Биол. Med. 5 , 73–82 (2013).
PubMed Статья Google ученый
Хуанг, С., Чаудхари, К. и Гармир, Л. X. Чем больше, тем лучше: недавний прогресс в методах интеграции многомерных данных. Фронт. Genet . 8 , 84 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Глигориевич В., Малод-Догнин Н. и Пржуль Н. Интегративные методы анализа больших данных в точной медицине. Протеомика 16 , 741–758 (2016).
PubMed Статья CAS Google ученый
Ван, Д. и Гу, Дж. Интегративные методы кластеризации многомерных данных для молекулярных классификаций рака. Кол. Биол. 4 , 58–67 (2016).
CAS Статья Google ученый
Шалек А. К. и Бенсон М. Анализ отдельных клеток для индивидуального лечения. Sci. Пер. Med. 9 , eaan4730 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Galli, E. et al. Конец омиков? Высокомерный одноклеточный анализ в точной медицине. Eur. J. Immunol. 49 , 212–220 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Lavin, Y. et al. Врожденный иммунный ландшафт при ранней аденокарциноме легких парным одноклеточным анализом. Ячейка 169 , 750–765.e17 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Regev, A. et al. Атлас клеток человека. eLife 6 , pii: e27041 (2017).
Артикул Google ученый
Азуахе, Ф. Искусственный интеллект для точной онкологии: за пределами стратификации пациентов. npj Precis. Онк 3 , 1–5 (2019).
Артикул Google ученый
Valdes, G. et al. MediBoost: инструмент стратификации пациентов для принятия интерпретируемых решений в эпоху точной медицины. Sci. Отчет 6 , 37854 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Gao, F. et al. DeepCC: новая основанная на глубоком обучении структура для классификации молекулярных подтипов рака. Онкогенез 8 , 1–12 (2019).
CAS Статья Google ученый
Lambin, P. et al. Прогнозирование результатов в радиационной онкологии — многофакторные системы поддержки принятия решений. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 10 , 27–40 (2013).
PubMed Статья Google ученый
Ypsilantis, P.-P. и другие. Прогнозирование ответа на неоадъювантную химиотерапию с помощью ПЭТ с использованием сверточных нейронных сетей. PLOS ONE 10 , e0137036 (2015).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Чжоу, М., Холл, Л. О., Гольдгоф, Д. Б., Гиллис, Р. Дж. И Гатенби, Р. А. в журнале Medical Imaging 2013: Computer-Aided Diagnosis .
т. 8670 86702O (Международное общество оптики и фотоники, 2013 г.).
Corredor, G. et al. Пространственная архитектура и расположение инфильтрирующих опухоль лимфоцитов для прогнозирования вероятности рецидива немелкоклеточного рака легкого на ранней стадии. Clin. Cancer Res . 25 , 1526–1534 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Saltz, J. et al. Пространственная организация и молекулярная корреляция инфильтрирующих опухоль лимфоцитов с использованием глубокого обучения на изображениях патологии. Cell Rep. 23 , 181–193.e7 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Good, Z. et al. Классификация одноклеточного развития острого лимфобластного лейкоза-предшественника В-клеток при постановке диагноза выявляет предикторы рецидива. Нат. Med. 24 , 474–483 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Leelatian, N. et al. Клетки глиобластомы высокого риска, выявленные с помощью машинного обучения и профилей передачи сигналов одиночных клеток. Препринт на сайте bioRxiv 632208 https://doi.org/10.1101/632208 (2019).
Lou, B. et al. Основанная на изображениях структура глубокого обучения для индивидуализации дозы лучевой терапии: ретроспективный анализ прогноза результатов. Lancet Digital Health 1 , e136 – e147 (2019).
PubMed Статья Google ученый
Nguyen, D. et al. Трехмерное прогнозирование дозы лучевой терапии для пациентов с раком головы и шеи с иерархически плотно связанной архитектурой глубокого обучения U-net. Phys. Med. Биол. 64 , 065020 (2019).
PubMed Статья Google ученый
Preuer, K. et al. DeepSynergy: прогнозирование синергии противораковых лекарств с помощью глубокого обучения. Биоинформатика 34 , 1538–1546 (2018).
CAS PubMed Статья Google ученый
Кельцер, В. Х., Сиринукунваттана, К., Ритчер, Дж. И Мертц, К. Д. Прецизионное иммунопрофилирование с помощью анализа изображений и искусственного интеллекта. Арка Вирхова. 474 , 511–522 (2019).
PubMed Статья Google ученый
Geremia, E. et al. Леса пространственных решений для сегментации очагов рассеянного склероза на многоканальных магнитно-резонансных изображениях. NeuroImage 57 , 378–390 (2011).
PubMed Статья Google ученый
Xu, J. et al. Иерархическая интеграция, глубокая гибкая структура нейронного леса для классификации подтипов рака путем интеграции многомерных данных.
BMC Bioinformatics 20 , 527 (2019).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Ефремова М. и Тейхманн С. А. Вычислительные методы одноклеточной омики в различных модальностях. Нат. Методы 17 , 14–17 (2020).
CAS PubMed Статья Google ученый
Spitzer, M.H. et al. Интерактивная справочная структура для моделирования динамической иммунной системы. Наука 349 , 1259425 (2015).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Wang, Y. et al. 3D гидрогелевые модели рака молочной железы для изучения эффектов гипоксии на переход эпителия в мезенхиму. Oncotarget 9 , 32191–32203 (2018).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Saini, H. et al. Роль десмоплазии и стромальных фибробластов на устойчивость к противораковым лекарствам в модели микротехнической опухоли. Cel. Мол. Bioeng. 11 , 419–433 (2018).
CAS Статья Google ученый
Truong, D. et al. Инвазия клеток рака молочной железы в трехмерное микроокружение опухоль-строма. Sci. Отчет 6 , 34094 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Benam, K. H. et al. Сравнительное моделирование нормальных и патологических реакций дыхательных путей человека с использованием микрочипа дыхательного легкого. Cell Syst. 3 , 456–466.e4 (2016).
CAS PubMed Статья Google ученый
Wei, Z., Amponsah, P. K., Al-Shatti, M., Nie, Z. & Bandyopadhyay, B.C. Разработка поляризованных трубчатых структур в микрофлюидном устройстве для изучения образования камней из фосфата кальция.
Лабораторный чип 12 , 4037–4040 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Паоли, Р. и Самитьер, Дж. Имитация почки: ключевая роль в развитии «орган на чипе». Микромашины 7 , 126 (2016).
PubMed Central Статья Google ученый
Parra, E. R. et al. Валидация мультиплексных иммунофлуоресцентных панелей с использованием мультиспектральной микроскопии для иммунного профилирования фиксированных формалином и залитых парафином тканей опухоли человека. Sci. Отчетность 7 , 13380 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Hoang, M. et al. Abstract 753. Профилирование экспрессии РНК in situ 1600+ иммуноонкологических мишеней в ткани FFPE с использованием цифрового пространственного профилировщика NanoString GeoMxTM.
Cancer Res. 79 , 753–753 (2019).
Google ученый
Codeluppi, S. et al. Пространственная организация соматосенсорной коры, выявленная с помощью osmFISH. Нат. Методы 15 , 932–935 (2018).
CAS PubMed Статья Google ученый
Агуи-Гонсалес, П., Яне, С. и Фан, Н. Т. Визуализация SIMS в нейробиологии и клеточной биологии. J. Anal. В. Спектром. 34 , 1355–1368 (2019).
Артикул Google ученый
Раки | Бесплатный полнотекстовый | Скрининг биомаркеров плазмы с помощью мультиплексного анализа ELISA у пациентов с поздним немелкоклеточным раком легких, леченных с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек
1.Введение
Рак легких является ведущей причиной смерти от рака во всем мире [1]. На поздней стадии его прогноз безрадостный с ограниченной эффективностью цитотоксической химиотерапии (ХТ).
Недавно были разработаны ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), гуманизированные моноклональные антитела, нацеленные на запрограммированную смерть 1 (PD-1) или лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1). PD-L1 и лиганд запрограммированной смерти 2 (PD-L2) представляют собой мембранные белки, экспрессируемые злокачественными клетками, которые взаимодействуют с PD-1, экспрессируемым Т-клетками.Когда PD-L1 / PD-L2 и PD-1 связываются, цитотоксическая противоопухолевая активность Т-клеток снижается. Блокируя взаимодействие между PD-L1 и PD-1, ICI восстанавливают цитотоксический иммунный ответ. ИКИ показали свою эффективность при запущенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Ниволумаб, анти-PD-1 антитело, в настоящее время используется для лечения второй линии при распространенном НМРЛ дикого типа киназой анапластической лимфомы (ALK) и рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) [2,3]. Пембролизумаб (антитело против PD-1) используется для лечения первой линии при распространенном НМРЛ дикого типа с ALK и EGFR, которые имеют высокую (≥50%) экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках, как определено иммуногистохимическим методом (ИГХ) [ 4].
Пембролизумаб также может использоваться в терапии первой линии в сочетании с дублетом пеметрекседа с платиной ХТ независимо от экспрессии PD-L1, определяемой ИГХ [5,6]. Другие препараты, такие как атезолизумаб или дурвалумаб (моноклональные антитела против PD-L1), также показали свою эффективность в различных условиях [7,8,9]. Однако использование экспрессии PD-L1 в качестве прогнозирующего биомаркера остается проблематичным, поскольку у некоторых пациентов наблюдается ответ опухоли с низкой / отрицательной экспрессией PD-L1 [2,3,7,9]. Кроме того, экспрессия PD-L1, определенная с помощью ИГХ, может варьироваться в пределах одного образца опухоли, между двумя разными местоположениями одной и той же опухоли [10,11,12,13,14,15,16], а также со временем, особенно после КТ [ 17,18].В настоящее время существует неудовлетворенная потребность в биомаркерах для лучшего отбора пациентов, которым будут полезны ИКИ. Помимо биомаркеров на тканевой основе, исследуются биомаркеры на основе плазмы [19,20], поскольку плазма имеет то преимущество, что она легко доступна, позволяет проводить последовательный анализ во время наблюдения и отражает различные клоны опухоли, присутствующие в организме.
В этом исследовании мы стремились выполнить скрининг исходных биомаркеров плазмы с использованием множественного анализа ELISA у пациентов с распространенным НМРЛ, получающих моноклональные антитела против PD-1, ниволумаб или пембролизумаб.Цель заключалась в проведении исследовательского анализа потенциальной связи между исходными уровнями биомаркеров и клиническими исходами и токсичностью. Из-за исследовательского характера исследования первичная конечная точка не была выбрана.
3. Обсуждение
Хотя ИКИ изменили уход за пациентами при многих типах рака, их эффективность остается неоптимальной, и потребность в биомаркерах для лучшего отбора пациентов, которым они будут полезны, очень важна. В этом пилотном исследовании мы выполнили крупномасштабный базовый скрининг биомаркеров плазмы с использованием множественного анализа ELISA у пациентов с распространенным НМРЛ, получавших ниволумаб или пембролизумаб.Мы смогли показать значительную связь между клинической пользой при использовании ICI и уровнями sHGF, sFGF и IL-12.
Результаты относительно модели прогрессирования были многообещающими, но значимость была потеряна, когда была применена поправка на множественное тестирование. Точно так же мы обнаружили потенциальную связь высокой иммунной токсичности и уровней IL-16, TNF-α, IL-12p40 и MCP3.
При раке активация c-MET способствует коммуникации между мезенхимальными клетками и эпителиальными клетками, инфильтрации тканей, пролиферации раковых клеток и индукции ангиогенеза [25].Это первое исследование, в котором представлены результаты относительно уровней sHGF до ICI и исходов у пациентов с распространенным НМРЛ, получавших ICI. Мы обнаружили, что пациенты с клинической пользой и поздним прогрессированием имели более низкие уровни sHGF до ICI, чем пациенты, у которых этого не было. Кроме того, пациенты с низкими уровнями sHGF до ICI, как определено с помощью кривых ROC, имели значительно более длительные PFS и OS, чем пациенты с высокими уровнями sHGF до ICI.
Этот результат соответствует тому, что было показано в предыдущих исследованиях sHGF. При операбельном НМРЛ уровни sHGF были связаны с выживаемостью [26,27]. У пациентов с распространенным НМРЛ, получавших цитотоксическую КТ, уровни sHGF оценивались в разные моменты времени во время последующего наблюдения (предварительное лечение, оценка ответа через 1-2 месяца после начала лечения, лучший ответ опухоли и прогрессирование заболевания) у 55 пациентов [28 ].
Положительный-sHGF при оценке ответа предсказывал плохую ВБП по сравнению с отрицательным-sHGF в первой линии (медиана, 153.5 против 288,0; pp = 0,01). Множественные модели пропорциональных рисков Кокса показали значительную независимую связь между плохой ВБП и положительным sHGF при оценке ответа (отношение рисков, 4,24; 95% ДИ, 2,05–9,46; pppSoluble HGF также широко исследовался у пациентов с мутантным EGFR распространенным НМРЛ, получавших лечение с помощью Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (TKI). Доклинические и клинические исследования показали, что sHGF связан с плохим исходом с TKI EGFR, в частности, через активацию пути MET [29,30,31,32].В некоторых недавних отчетах оценивали уровни sHGF у пациентов, получающих ICI. Кубо и др. [33] опубликовали ретроспективное исследование 29 пациентов с метастатической меланомой, получавших пембролизумаб или ниволумаб. Пациенты без опухолевого ответа имели более высокий исходный уровень sHGF, чем пациенты с опухолевым ответом (p = 0,00124). Кроме того, пациенты с низким уровнем sHGF показали более длительную OS (p = 0,039; HR 0,3125, 95% ДИ 0,1036–0,9427) и PFS (p = 0,0068; HR 0,2087, 95% CI 0,06525–0,6676), чем пациенты с высокими уровнями sHGF.
Взаимодействие между путем HGF / c-MET и противоопухолевым иммунным ответом является сложным и еще предстоит полностью понять. Было показано [34,35], что экспрессия PD-L1 чаще встречается при активации MET. Фактически, экспрессия PD-L1 была положительно связана с амплификацией гена MET в 389 образцах NSCLC и в отдельном исследовании 155 образцов резецированных опухолей NSCLC. Есть доказательства того, что ось HGF / c-MET взаимодействует с иммуномодуляцией: моноциты, обработанные HGF, обладают иммуносупрессивными фенотипами, HGF способствует иммунотолерантному CD4 + ответу, C-MET + CD 8 + Т-клетки продуцируют больше воспалительных цитокинов и антиген, обработанный HGF. представляющие клетки ослабляют продукцию цитокинов и образование Т-клеток памяти.Также установлено, что HGF индуцирует переход макрофагов к фенотипу M2, который является прогенеративным. Однако в нескольких исследованиях было высказано предположение, что HGF также может иметь проиммунную роль [36,37], и необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять точную роль HGF в противоопухолевом иммунном ответе.
Среди других протестированных биомаркеров — статистически значимые результаты. были обнаружены с sFGF и IL-12 в отношении клинической пользы. Пациенты с более высокими исходными уровнями sFGF имели клиническую пользу по сравнению с пациентами с более низкими исходными уровнями sFGF.Хотя передача сигналов FGF связана с клеточной пролиферацией, выживанием, миграцией и дифференцировкой, есть также доказательства того, что путь FGF может в некоторых случаях действовать супрессивным образом в отношении опухоли [38]. Наконец, мы обнаружили, что пациенты, у которых не было клинической пользы имели более низкие уровни IL-12 в начале иммунотерапии, чем пациенты, у которых была клиническая польза. Это открытие можно объяснить тем фактом, что IL-12 обладает явной противоопухолевой активностью за счет активации Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK), что приводит к продукции гамма-интерферона (IFNγ) [39].Начало ирНЯ трудно предсказать, и хотя побочные эффекты 3-4 степени остаются относительно нечастыми, они могут быть серьезными, влияющими на качество жизни, а иногда и опасными для жизни, и могут привести к прерыванию лечения.
Прогнозирование начала ирАЭ является серьезной проблемой, и использование растворимых биомаркеров уже частично изучалось в предыдущем исследовании [20], в котором было обнаружено, что низкий уровень sPD-L2, низкий уровень IL-2 и высокий уровень IFN-g у пациентов с распространенным НМРЛ лечение ниволумабом ассоциировалось с токсичностью 3-4 степени.В этом исследовании мы нашли несколько биомаркеров-кандидатов для прогнозирования ирАЭ. Более высокие уровни TNF-α (p = 0,036), IL-16 (p = 0,040), IL-12p40 (p = 0,015) и MCP3 (p = 0,025), по-видимому, были связаны с ирАЭ 3-4 степени при иммунотерапии. В случае подтверждения эти результаты могут помочь предсказать, какие пациенты подвержены риску высокотоксичности уже в начале лечения, что приведет к более тщательному наблюдению за такими пациентами. Наша работа имеет несколько ограничений. Это было небольшое исследовательское моноцентрическое пилотное исследование, с возможностью нехватки мощности для некоторых статистических анализов.Однако, когда была применена поправка на множественное тестирование, некоторые релевантные результаты остались значительными.
Наконец, трудно дифференцировать прогностическую и прогностическую роль этих биомаркеров, поскольку не использовалась проверочная когорта с контрольной группой, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих предварительных результатов.
4. Материалы и методы
4.1. План эксперимента
Это исследование было поисковым, основанным на анализе последовательных пациентов в отделении респираторной медицины и торакальной онкологии (APHP — больница Амбруаза Паре), получавших ниволумаб или пембролизумаб на стадии III (необлученный) или IV НМРЛ. в период с 2014 по 2018 год, и для кого были доступны образцы плазмы при постановке диагноза.Исследовательскими конечными точками были ЧОО, ВБП, ОС, клиническая польза, раннее или позднее прогрессирование и токсичность 3-4 степени в соответствии с плазменными концентрациями панели потенциальных биомаркеров.
4.2. Пациенты и плазма
Ответ опухоли оценивался каждые восемь (ниволумаб) или девять (пембролизумаб) недель с использованием критериев iRECIST [40].
Были проанализированы медицинские записи и ретроспективно извлечены данные о клинических и патологических особенностях, а также истории лечения. Образцы плазмы были взяты перед началом иммунотерапии (C1).Вкратце, были взяты две пробирки периферической крови 10 мл-EDTA, плазма была выделена после центрифугирования в течение одного часа и немедленно сохранена при -80 ° C.4.3. Этические соображения
Все включенные пациенты подписали информированное согласие на забор и хранение крови в Центре биологических исследований (CRB) университетской больницы Амбруаза Паре во время их последующего наблюдения и лечения. Протокол был одобрен институциональным наблюдательным советом CPP IDF n_8 (ID CRB 2014-A00187-40).
4.4. Результаты
ЧОО определялась как доля пациентов, у которых был частичный или полный ответ при получении ICI. Клиническая польза определялась как полный ответ, частичный ответ или стабильность, согласно iRECIST [40], продолжавшаяся 6 месяцев или более после начала иммунотерапии.
ВБП определяли как время между началом ICI и прогрессированием или смертью опухоли. OS определялась как время между началом ICI и смертью. Пациенты были определены как пациенты с ранним прогрессированием, а не с поздним прогрессированием, если прогрессирование заболевания происходило в течение шести месяцев после начала ИКИ.Неблагоприятные события, связанные с иммунитетом (irAE), оценивались с использованием общих терминологических критериев для нежелательных явлений (CTCAE v4.0).
4.5. Метод мультиплексного ELISA
Мультиплексный ELISA выполняли на образцах плазмы пациентов с использованием коммерческого набора и в соответствии с инструкциями производителя (Bio-Plex-Pro TM Human Cytokines Assay, Bio-Rad). Этот анализ позволяет тестировать 48 хемокинов, цитокинов и факторов роста в образцах плазмы. Принцип анализа аналогичен принципу сэндвич-ELISA: улавливающие антитела, направленные против желаемого биомаркера, ковалентно связываются с флуоресцентно окрашенными магнитными микросферами (шариками), каждая из которых имеет свой цветовой код или спектральный адрес.
После нескольких серий промывок формируется окончательный комплекс обнаружения с добавлением конъюгата стрептавидин-фикоэритрин (SA-PE) с фикоэритрином, служащим флуоресцентным индикатором. Данные выводятся с помощью автоматического считывателя, красный и зеленый лазер освещает флуоресцентные красители внутри каждой гранулы, что позволяет классифицировать гранулы и возбуждение PE, которое обнаруживается фотоумножителем (ФЭУ). Данные представлены в виде средней интенсивности флуоресценции (MFI), а также концентрации в пг / мл.Концентрация аналита, связанного с каждым пляжем, пропорциональна MFI репортерного сигнала. Все образцы, стандарты и отрицательные контроли были протестированы в двух экземплярах. Для всех 48 тестируемых цитокинов соответствующее среднее значение CV внутри анализа (коэффициент вариации) варьировалось от 1,7 до 5,0%, а CV между анализами от 1,2 до 7,9%.
В этом анализе были протестированы следующие белки: интерлейкин-1a (IL-1a), IL-1b, IL-1ra, IL-2ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL- 6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-12p40, IL-13, IL-15, IL-17, IL-16, IL-18, эотаксин, рост фибробластов Фактор (FGF), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), фактор, стимулирующий макрофаги и колонии гранулоцитов (GM-CSF), гамма-интерферон (IFN-g), IP-10, хемоаттрактантный белок моноцитов 1 (MCP-1), MCP-3, макрофагальный воспалительный белок 1 альфа (MIP-1a), MIP-1b, фактор роста тромбоцитов-bb (PDGF-bb), регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и предположительно секретируются (RANTES), фактор некроза опухоли– альфа (TNF-a), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), кожный хемокин, привлекающий Т-клетки (CTACK), регулируемый рост онкоген-альфа (GRO-a), фактор роста гепатоцитов (HGF), интерферон-альфа 2 (IFN -a2), фактор ингибирования лейкемии (LIF), фактор, стимулирующий колонии моноцитов (M-CSF), фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF), монокин, индуцированный гамма интерферон (MIG), бета-фактор роста нервов (b-NGF), фактор стволовых клеток (SCF), фактор роста стволовых клеток-бета (SCGF-b), фактор 1, производный стромальными клетками (SDF-1a), некроз опухоли Фактор-бета (TNF-b), связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL).
4.6. Статистический анализ
Медианы растворимых концентраций всех протестированных биомаркеров были проанализированы в соответствии с ЧОО, ВБП, ОС, клинической пользой, профилем реакции раннего или позднего прогрессирования и токсичностью 3-4 степени.
Сравнение средних уровней биомаркеров между группами проводилось с использованием теста Манна – Уитни, и для каждого значения приводится межквартильный интервал (IQR).
Был принят поэтапный подход. Сначала все биомаркеры были протестированы на ВБП. Биомаркеры, которые имели значимые или близкие к значению значения p, затем тестировались на втором этапе в отношении клинической пользы.В обоих случаях применялась поправка на множественное тестирование с использованием поправки метода Бенджамини – Хохберга [41] для множественного тестирования и установка коэффициента ложного обнаружения (Q) на уровне 5%. Метод приемной операционной кривой (ROC) использовался для определения порогового уровня для каждого биомаркера со значительной разницей для конечных точек с тестом Манна-Уитни.
Для определения ОС и PFS использовался метод Каплана – Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводили с использованием метода логарифмических рангов. Анализ данных был рассчитан с использованием XLStat v 19.4 (Addinsoft). p-значения считались значимыми, если <0,05.
Мультиплексный анализ социальной экологической сети показывает, как социальные изменения влияют на устойчивость сообщества больше, чем истощение ресурсов.
Значимость
Связи с социальным капиталом повсеместно присутствуют в современной жизни. Для обществ, в которых люди и ландшафты тесно связаны, в изменчивых или маргинальных экосистемах и с ненадежными рыночными секторами, социальные отношения имеют решающее значение. Каждое отношение является потенциальным источником пищи, информации, денег, рабочей силы или опыта.Здесь мы представляем анализ мультиплексных, направленных и взвешенных сетей, представляющих фактические потоки товаров и услуг, связанных с существованием, между домашними хозяйствами в трех удаленных коренных общинах Аляски, подверженных как экстремальным изменениям климата, так и промышленному развитию.
Мы считаем, что основной проблемой для устойчивости таких сообществ является потеря ключевых домохозяйств и разрушение культурных связей, связанных с совместным использованием и совместными социальными отношениями, а не истощение ресурсов.
Abstract
Сетевой анализ предоставляет мощный инструмент для анализа комплексного влияния социальных и экологических структур на динамику сообщества и домохозяйства.В большинстве сетевых исследований социально-экологических систем используются простые, ненаправленные, невзвешенные сети. Мы анализируем мультиплексные, направленные и взвешенные сети потоков продовольствия для пропитания, собранные в трех небольших коренных общинах арктической Аляски, которые потенциально могут столкнуться с существенными экономическими и экологическими изменениями. Наш анализ вероятных сценариев будущего показывает, что изменения в социальных отношениях и ключевых домохозяйствах имеют большее влияние на устойчивость сообщества, чем изменения в конкретных природных пищевых ресурсах.
В глобальном масштабе, хотя миллионы людей совмещают деятельность, основанную на натуральном хозяйстве, и рыночную деятельность для получения средств к существованию, они все больше подвергаются значительным воздействиям как изменения климата, так и глобализации (1⇓⇓ – 4).Смешанная экономика натурального хозяйства и наличных денег характеризуется прочными связями между человеком и ландшафтом, в которых социальные отношения способствуют потокам продуктов питания и других ресурсов между домашними хозяйствами (5). Ранее получившие название моральной экономики (6), культурные нормы разделения и сотрудничества позволяют разделить риски, улучшить продовольственную безопасность, улучшить здоровье и справедливость, а также внести вклад в групповую идентичность и сплоченность (7⇓⇓ – 10). Встроенные социальные отношения были названы «столицей бедных» (11), поскольку они обеспечивают гибкий доступ к ресурсам в периоды стресса и быстрых изменений (12–16).Тем не менее, несправедливость может возникать в результате подчеркивания кооперативных институтов (17, 18) и неопределенного воздействия конкретных воздействий на людей, социальные отношения и ландшафты (3, 4, 19).
Рассматриваемые здесь коренные общины Аляски представляют две этнолингвистические группы, занимающие отдельные экологические зоны с разным доступом к морским и наземным ресурсам: прибрежный инупиат и внутренний атабаскский гвичин ( SI Приложение , рис. 1). Общими для всех трех сообществ являются ( i ) подверженность значительным экологическим и экономическим изменениям, ( ii ) существенная зависимость от натурального производства местных диких продуктов, ( iii ) участие в рыночной экономике и ( iv ) ) сильная ориентация на социальные отношения.Внутри сообществ домохозяйства характеризуются сильной неоднородностью ролей и степени вовлеченности в средства к существованию (20, 21). Несмотря на то, что арктические сообщества сталкиваются с множеством проблем (22, 23), мы сосредотачиваемся на трех часто цитируемых сценариях: изменения в изобилии или распределении ресурсов из-за климата, сдвиги в культурных практиках, связанных с совместным использованием и сотрудничеством, и потеря ключевых производственных домохозяйств.
В частности, изменение климата может повлиять на доступ к важнейшим видам или целым группам видов. Вовлечение в денежную экономику и высокие затраты на продукты питания и топливо могут устранить зависимость от социальных отношений (2).Совместное использование и участие были описаны как особенно уязвимые к этим изменениям (24, 25). Наконец, потеря высокопроизводительных ключевых домохозяйств — на Аляске хорошо известно, что 30% сельских домохозяйств производят 70% продуктов питания и широко распределяют их между другими (20) — может сократить поток ресурсов к соседям второго и третьего порядка.
Хорошо задокументировано, что структурные свойства сетей влияют на поведение и результаты в широком диапазоне систем: социальные сети, пищевые сети, ландшафты, электросети и Интернет (26⇓⇓⇓ – 30).В простейшей форме сеть состоит из представляющих интерес объектов (узлов) и взаимодействий (ребер) между узлами. В реальном мире пара узлов часто взаимодействует по-разному. Этот сценарий создает, аналитически говоря, многоуровневую сеть или «мультиплекс», где каждый уровень представляет свой тип взаимодействия.
Принимая во внимание центральную роль социальных отношений в смешанной экономике, мы используем данные о потоках натурального продовольствия для изучения структурных свойств сотрудничества и сетей совместного использования.Мы используем возможность подключения к сети в качестве индикатора устойчивости социально-экологической системы при различных сценариях социальных и экологических изменений. Чтобы представить взаимозависимость между экологическими услугами и социальными отношениями, мы используем сетевой подход, использующий самоотчетные, взаимные, взвешенные потоки продуктов питания и ресурсов между отдельными домохозяйствами в двух измерениях. Первое измерение — экологическое: основные ресурсы существования, добываемые или распределяемые домашними хозяйствами (например, карибу, гренландский кит и т. Д.); SI Приложение ). Второе измерение — социальное: отношения между домохозяйствами и бригадами, такие как совместная охота, совместное использование, вклады (например, труда и оборудования) и т.
Д. В наших мультиплексных сетях каждый узел представляет домохозяйство или команду в исследовательском сообществе, каждый уровень представляет уникальная пара ресурсов и отношений (например, совместное использование карибу), и каждый узел появляется на каждом уровне. Представление системы в виде мультиплексной сети создает соединения как внутри слоев, так и между уровнями.
Последние методологические достижения с использованием тензорной математики позволяют анализировать одновременное влияние нескольких типов отношений (31⇓ – 33) и оценивать совокупные эффекты удаления определенных домохозяйств / бригад, социальных отношений или ресурсов на весь мультиплекс (34 , 35). Наши гипотезы, таким образом, заключаются в том, что потеря определенных домохозяйств / бригад, определенных социальных отношений, определенных основных видов или целых комплексов видов будет иметь аналогичные последствия для устойчивости сети. Кроме того, мы предполагаем, что целевое удаление окажет более сильное негативное влияние на надежность сети, чем случайное удаление.
Сначала мы исследуем модели взаимодействия домашних хозяйств на разных уровнях взаимосвязи ресурсов, а затем потенциальные эффекты вероятных сценариев изменений. Мы обнаруживаем — в отличие от большей части внимания к изменению климата — что потеря важных социальных отношений или потеря ключевых домашних хозяйств имеет большее влияние на взаимосвязанность сообществ, чем потеря основных видов, ведущих к существованию. Использование мультиплексной линзы подчеркивает возможные уязвимости сетей сбора и распределения ресурсов для небольших обществ, сталкивающихся с движущими силами изменений, и дает представление об основных механизмах реагирования (36, 37).
Результаты и обсуждение
Мультиплексные сети.
Уэйнрайт и Кактовик — прибрежные общины инупиатов на Аляске, средства к существованию которых зависят от гренландских, белух, карибу и других морских и наземных видов. Венети — это внутренняя община атабасков-гвичинов, питающаяся лосями, карибу, лососем и другими речными и наземными видами ( SI Приложение ). Исследуемые сообщества небольшие (Уэйнрайт — 553 человека; Кактовик — 239; и Венети, 166), географически изолированы и не связаны с дорожной системой Аляски.
Данные были собраны с помощью комплексных социально-экономических обследований, проведенных лично главами домохозяйств в 2009 и 2010 годах. Выборки включали 146 из 156 домохозяйств (94%) в Уэйнрайт, 70 из 85 домохозяйств в Кактовике (82%) и 84 из 89 домохозяйств (94%) в Венеции. Почти все опрошенные домохозяйства (90% в Уэйнрайт, 91% в Кактовике и 94% в Венеции) работали в смешанной экономике, полагаясь на сочетание наемной работы и натурального хозяйства (21).
В ходе обследований были собраны данные о притоке диких кормов в каждое домохозяйство для 7–10 основных видов в каждой общине, преобразованных в съедобные фунты для анализа (Таблица 1).Для каждого ресурса потоки через различные социальные отношения были первоначально определены на основе этнографии, проверены с помощью опросов сообщества и консультативных групп, а затем предварительно протестированы. Наконец, в ходе обследований был собран индивидуальный источник каждого натурального продовольственного и непродовольственного ресурса из других домохозяйств, от китобойных бригад и от организаций, все из которых представлены как узлы в сетях сообществ. Сеть Wainwright включает 218 узлов; что для Кактовика, 164 узла; а для Venetie — 206 узлов.Таким образом, сеть сообщества представлена несколькими уровнями идентичных узлов, в которых каждый уровень представляет собой уникальную комбинацию экологических ресурсов и социальных отношений, а ребра между узлами представляют собой взвешенное значение потоков определенного ресурса, полученного через конкретное отношение. . Комбинация всех уровней приводит к одной мультиплексной сети на сообщество (36 слоев образуют мультиплекс Wainwright, 37 слоев образуют сеть Kaktovik и 43 уровня образуют сеть Venetie; подробности см. В приложении SI ).Математически мультиплексная сеть может быть представлена Mjβiα (32), тензором ранга 4: т. Е. Многомерным массивом, в котором четыре индекса (ранг 4), узел i в слое α и узел j в слое β, идентифицируют конкретный элемент. массива ( SI приложение и SI приложение , рис. 2).
Таблица 1.Сводка потоков в мультиплексной сети по социальным отношениям и сообществам
Модели взаимодействия.
Мы начали с изучения распределения вовлеченности домохозяйств на всех возможных уровнях трех мультиплексов, по сообществам и по направлению потока (рис.1). Распределение вовлеченности (домохозяйства, получающие товары, материалы или рабочую силу) было примерно нормальным в Уэйнрайт и Венети и почти одинаковым в Кактовике. Распределение вовлеченности в отток (домохозяйства предоставляют товары, материалы или рабочую силу) было сильно искажено, что указывает на более высокую степень специализации в производстве товаров и услуг через определенные ресурсы и связи. Это кажется интуитивно правильным. Некоторые домохозяйства (в частности, пожилые, молодые и инвалиды) обладают меньшей производительностью, чтобы раздавать значительную часть продуктов питания или предоставлять услуги, но все домохозяйства могут получать их (5, 21).Затем мы проанализировали отношения между различными уровнями, используя корреляцию Спирмена между входящей и исходящей силой узлов на разных уровнях. Корреляция Спирмена ραβ рассчитывается путем сравнения силы sα домохозяйств в одном слое с их силой sβ в других слоях, ραβ (pq) = 1−6∑i = 1N [rα (i) (p) −rβ (i) (q )] N (N2−1), [1] где p, q = входящие, исходящие или общая численность, а rα (i) (p) — ранг узла i в слое α.
Рис. 1.Вовлеченность домохозяйств в мультиплексные социальные сети Арктики.Показан процент домохозяйств, занятых в N различных уникальных слоях взаимоотношений между ресурсами и обществом.
Сильные положительные корреляции указывают на то, что домохозяйства, высокоактивные в одном слое, также высокоактивны в соответствующем слое (рис. 2). И наоборот, сильные отрицательные корреляции указывают на то, что домохозяйства, высокоактивные в одном слое, неактивны или имеют низкую активность в другом слое.
Рис. 2.Межслойные корреляционные матрицы Спирмена для арктических мультиплексных социальных сетей.Показаны межуровневые корреляции между любой парой слоев в трех сообществах, основанные на отношениях «отдача» и «получение» (т.е. исходящий и приток, соответственно). Более высокая корреляция указывает на то, что более вероятно, что домохозяйство, которое дает / получает больше всего на одном уровне, также дает / получает больше всего на другом уровне. Цветовые коды осей обозначают виды и социальные отношения. Цветовой код слева от каждого графика указывает, относятся ли слои к одному и тому же виду (например, общие белухи, белухи – помощники и т. Д.)) сгруппированы вместе, тогда как цветовой код в верхней части каждого графика указывает, сгруппированы ли вместе слои, относящиеся к одним и тем же социальным отношениям (например, вклад карибу, вклад лося и т. д.).
Мы оценили вклад конкретных ресурсов и отношений в паттерны получения и передачи путем подбора трех двухкомпонентных моделей притока и оттока: сравнение всех ресурсов и всех социальных отношений, только между ресурсами и только между социальными отношениями (Приложение SI ).Модель из двух частей — это статистическая модель, которая допускает инфляцию 0, где 0 указывает узлы, которые не вносят вклад в конкретный слой (38, 39). Затем мы оценили, какая часть наблюдаемой дисперсии в моделях предоставления / получения объясняется каждым ресурсом, каждым социальным отношением, а также ресурсами и социальными отношениями с использованием ценностей Шепли (40, 41) (подробности в приложении SI).
На рис. 2 блоки слоев взаимосвязей видов с высокими положительными корреляциями указывают на сети сообществ, характеризующиеся домохозяйствами с высокой активностью на нескольких уровнях взаимосвязи ресурсов.Кластеризация ресурсов (объединение цветовых кодов по оси и ) подразумевает, что домохозяйства участвуют в нескольких социальных отношениях через ресурс или группу ресурсов (например, совместное использование карибу, совместная охота на карибу и т. Д.). Если деятельность домохозяйств сосредоточена на определенных типах социальных отношений (например, совместное использование или содействие), но на нескольких ресурсах, то мы ожидаем кластеризацию по типам отношений (объединение цветовых кодов по оси x ). Несколько кластеров на оси x или y отражают сети домохозяйств с широким вовлечением ресурсов и отношений.Взятые вместе, сила корреляции и шаблоны кластеризации наглядно указывают на важные взаимозависимости между домашними хозяйствами на сетевых уровнях ( SI Приложение , рис. 3–14).
В совокупности модели, представленные на рис. 2 и в таблице 2, отражают относительную важность домохозяйств по слоям и процент расхождений в моделях предоставления и получения, объясняемых различными социальными отношениями и ресурсами. Что касается отношений отдачи (оттоков), то корреляции Спирмена (рис. 2) показывают, что домохозяйства Кактовика, которые дают в одном слое, также сильно отдают в более широком разнообразии других слоев по сравнению с домохозяйствами в Уэйнрайт и Венети.В Kaktovik 88% общей дисперсии паттернов объясняется социальными отношениями, по сравнению с 72% в Wainwright и 61% в Venetie (обратите внимание на кластеризацию по отношениям на верхней оси рис. 2 и в верхних строках таблицы 2). В случае оттока социальных отношений в Kaktovik и Wainwright вклады (CNT) и кооперативная охота (COP) объясняют наибольшую разницу в паттернах предоставления, тогда как в Venetie CNT и доли помощников (HSH) объясняют наибольшую разницу. Что касается оттока ресурсов, карибу (CBU) объясняют наибольшую вариативность в представлении паттернов в Уэйнрайте и Венетии, но не в Кактовике (Таблица 2).Другие ресурсы уникальны для конкретных сообществ [например, белуга (BLG), гуси (GES) и тюлень (SEA) в Кактовике и лоси (MOO) и утки (DUC) в Венеции]). Что касается отношений получения (притока), то результаты Спирмена показывают, что домохозяйства Кактовика, которые сильно жертвуют в одном слое, обычно уступают во многих других слоях (рис. 2). Блокированные и сильные корреляции очевидны как у Wainwright, так и у Venetie, но по-разному. Образцы приема более расплывчаты по всем отношениям ресурсов в Venetie и более плотно сгруппированы вокруг узкого набора слоев в Wainwright.Опять же, полезно дезагрегировать дисперсию по ресурсам и отношениям (таблица 2). Во всех трех сообществах социальные отношения объясняют гораздо больше различий в моделях получения, чем ресурсы: 80% в Kaktovik, 71% в Wainwright и 63% в Venetie (Таблица 2). CNT объясняют большую дисперсию в получении, чем любые другие социальные отношения (45–55%), тогда как доли китов (WSH) объясняют 21% и 30% дисперсии в моделях приема в Wainwright и Kaktovik, соответственно. Этот результат согласуется с моделями ресурсов, где на долю гренландского (BOW) приходится 25% и 26% дисперсии в Wainwright и Kaktovik.Домохозяйства Venetie значительно менее специализированы. Модели получения являются ключевыми в социальных отношениях CNT и HSH для помощи в переработке диких продуктов, а важными ресурсами являются CBU, а также ягоды (BRR) и MOO.
Таблица 2.Процент вариации моделей оттока (отдачи) и притока (получения), объясняемых экологическими и социальными слоями мультиплексных сетей сообщества
В итоге результаты корреляции расширяются на основании результатов распределения слоев на рис. Наблюдаемые во всех трех сообществах различия в предоставлении и получении объясняются в первую очередь ключевыми социальными отношениями.У Уэйнрайта и Венети доля дисперсии, объясняемой отношениями, по сравнению с ресурсами была одинаковой как при отдаче, так и при получении (30/70% и 40/60%, соответственно). В «Кактовике» общественные отношения объясняют около 80% отклонений в пользу отдачи и 80% дисперсии по получению. Модели на рис. 2 начинают выделять различные роли домохозяйств в зависимости от конкретных ресурсов и социальных отношений, особенно в Кактовике. CNT и COP важны для всех сообществ, а HSH важны в Venetie. Китобойный промысел важен для прибрежных сообществ с более широким спектром видов во внутренних районах.Эти структуры потоков влияют на то, как социальные и экологические изменения могут происходить в сообществах, и являются логической основой для сценариев целевого или случайного удаления.
Анализ устойчивости сети.
Взаимосвязанность зависит от участия домохозяйства в нескольких уровнях отношений ресурсов. Мы можем количественно оценить взаимосвязанность мультиплексной сети, подсчитав количество межуровневых связей между любой парой узлов в любой паре слоев, ℐ = Z − 1∑α, β = 1L (1 − δβα) ∑i, j = 1NMjβiα, [2] где Z — коэффициент нормализации для получения взаимосвязанности между 0 (все уровни отключены) и 1 (все уровни соединены максимальным числом разрешенных межуровневых связей узел-узел), а δβα — дельта Кронекера.В случае мультиплексной сети узлам разрешено соединяться только со своими репликами (то есть с самими собой) на всех других уровнях, Z = NL (L-1).
Мы используем изменения во взаимосвязанности для оценки устойчивости сообщества при шести сценариях возмущений: случайное и целевое изъятие домохозяйств, социальных отношений и экологических ресурсов (рис. 3). Мы также оцениваем три сценария возмущений, связанных с целевым изъятием определенных ресурсов по категориям (т. Е. Наземных, морских, речных), которые могут произойти при повышении температуры, усилении лесных пожаров, промышленных катастроф и т. Д.Удаление домохозяйства влечет за собой повторяющуюся потерю экологических ресурсов, которые оно производит или распределяет через различные социальные отношения. Удаление социального отношения подразумевает итеративную потерю связанных ресурсов, а удаление ресурса подразумевает потерю связанных социальных отношений.
Рис. 3.Устойчивость мультиплексных сетей к возмущениям. Показаны изменения, представленные узлами целевого или случайного удаления (домохозяйства) и слоями (социальные отношения, виды и группы видов).Образцы устойчивости сильно зависят от типа возмущения. Взаимосвязанность в случае сценариев случайного удаления усредняется по 100 реализациям случайного удаления узлов [потеря домохозяйства (ДН)] или слоев (потеря социальных связей и потеря ресурсов).
Рис. 3 суммирует результаты анализа устойчивости для каждого сообщества. За некоторыми исключениями, эффекты удаления были удивительно похожими во всех трех исследуемых сообществах. Случайное выселение имело практически идентичный эффект: линейный для потерь домохозяйств и нелинейный для утраты социальных связей и утраты экологических ресурсов.Как и ожидалось, для каждого сценария случайное удаление оказало меньшее влияние на взаимосвязанность, чем целевое удаление. Однако в каждом сообществе целевое изъятие ресурсов оказывало меньшее влияние на взаимосвязанность, чем целевое изъятие домашних хозяйств или социальных отношений.
В Уэйнрайте целевое удаление 20% домашних хозяйств привело к снижению взаимосвязанности на 66%, тогда как целевое удаление 20% социальных отношений (например, совместное использование, совместная охота и пожертвования) привело к снижению взаимосвязанности на 80%.Потеря ключевых домохозяйств в Уэйнрайте имеет меньший эффект, чем в Кактовике и Венети (дополнительная информация в SI Приложение , рис. 15–17). Целенаправленное изъятие двух основных экологических ресурсов (29% слоев основных ресурсов) привело к сокращению взаимосвязанности на 65%. В Кактовике целевое удаление 20% домашних хозяйств привело к снижению взаимосвязанности на 80%, а целевое удаление 20% социальных отношений также привело к снижению взаимосвязанности на 80%. Целенаправленное изъятие двух основных экологических ресурсов (29% слоев основных ресурсов) привело к снижению взаимосвязанности на 62%.А в Venetie целевое удаление 20% домашних хозяйств привело к снижению взаимосвязанности на 80%, тогда как целевое удаление 20% социальных отношений привело к снижению взаимосвязанности на 80%. Целенаправленное изъятие двух основных экологических ресурсов (20% слоев основных ресурсов) привело к снижению взаимосвязанности на 54%.
Наконец, целевое удаление видов по категориям ресурсов (рис. 3) противопоставляет зависимость прибрежных сообществ от доступных морских и наземных видов (где вывоз существенно снижает взаимосвязь) с их относительной независимостью от речных ресурсов ( SI Приложение , таблица 1).Значительный эффект вывоза с моря отчасти является функцией основной роли социальных отношений в распределении китов (доли членов экипажа, доли домохозяйств, доли капитанов и т. Д.) В прибрежных сообществах. Напротив, взаимосвязанность в Венети зависит от наземных и, во вторую очередь, речных видов, но не от морских ресурсов, как можно было бы ожидать, учитывая его географическое положение во внутренних районах Аляски. Как правило, взаимосвязанность линейно уменьшается для наземных, морских и речных видов. Утрата одного вида в категории может не иметь серьезных последствий, если только это не повлияет на культурные связи, связанные с сотрудничеством и совместным использованием (т.д., сценарий утраты социальных отношений на рис. 3).
Подводя итог, удаление различных компонентов мультиплексных сетей позволило нам исследовать устойчивость социально-экологических сетей в смешанных экономиках при вероятных сценариях изменений. Результаты целевого вывоза для домохозяйств подтверждают теорию 30:70: основные домохозяйства производят большую часть продуктов питания и пожертвований, которые затем распределяются между домохозяйствами сообщества. Даже потеря очень небольшого числа таких домохозяйств существенно влияет на общую устойчивость сообществ со смешанной экономикой.Целенаправленное удаление ключевых домохозяйств или ключевых социальных отношений уменьшило взаимосвязанность больше, чем удаление ресурсов (случайное и целевое), что свидетельствует о большей уязвимости сообщества к потерям домохозяйств и социальным изменениям. В частности, ( i ) потеря ключевых социальных отношений имела более серьезные последствия, чем потеря ресурсов во всех сообществах; ( ii ) потеря ключевых социальных отношений имела наибольший эффект в двух из трех сообществ; ( iii ) потеря ключевых домохозяйств имела неоднородный эффект для всех трех сообществ, с наименьшим влиянием на устойчивость Уэйнрайта, но больший эффект, чем потеря ключевых социальных отношений в двух других проанализированных здесь сообществах; и ( iv ) потеря различных групп основных ресурсов (морских, наземных и речных) имела различные последствия в зависимости от географического положения сообществ.
Заключение
Существенные изменения происходят в странах со смешанной натурально-денежной экономикой во всем мире, однако предсказать, как эти изменения проявятся, сложно. В этой статье мы количественно оценили потенциальные последствия правдоподобных изменений на социально-экологические сети трех коренных общин со структурной точки зрения, используя уникальные методологические достижения для мультиплексных сетей. Мы обнаружили, что социально-экологические взаимодействия между людьми и видами животных остаются фундаментальной характеристикой этих смешанных экономик и что структурные свойства сообществ опосредуют влияние изменений на взаимосвязанность сетей.Изменения в социальных отношениях ускорили более резкое снижение сетевой взаимосвязанности, чем изменения экологических ресурсов. Этот результат подчеркивает потенциальную социальную уязвимость сообществ в смешанных экономиках, которые полагаются на связи социального капитала.
Исторически эти исследовательские сообщества уже испытали существенные экологические нарушения. Изменчивость — ключевая особенность арктических систем. Основные ресурсы экономики инупиаков — гренландские киты и моржи — были истреблены китобоями янки в конце XIX века (42, 43), однако культура инупиаков сохранялась, а популяции ресурсов восстанавливались.У гвичинов были аналогичные проблемы: торговля пушниной, многочисленные золотые лихорадки и значительное сокращение запасов лосося (44). С экономической точки зрения, инупиаки не только пережили нефтяной бум на Северном склоне, но и воспользовались им (45, 46), а домашние хозяйства гвичинов активно участвуют в денежной экономике.
Наука об уязвимости предполагает, что социальные и экологические изменения часто действуют кумулятивно и итеративно, требуя от домохозяйств все большей гибкости перед лицом изменений (14, 47).Существенные модели действия и адаптации действительно характеризуют смешанные средства к существованию, такие как диверсификация средств к существованию, социальное обучение и изменения в социальных отношениях. Сообщества могут адаптироваться к отдельным факторам стресса. Есть свидетельства того, что с течением времени отдельные домохозяйства циклически переключаются на роль суперхозяйства и выходят из нее, даже если сама роль сохраняется в арктических сообществах (48). Тем не менее, способность домохозяйств согласовываться и приспосабливаться к возникающим условиям является спекулятивной и может включать значительные компромиссы, в то время как реакция сообщества на множественные взаимозависимые изменения остается неясной.Сами по себе структурные свойства могут лишь частично предсказать, как вероятные сценарии изменений могут повлиять на сообщества, полагающиеся на смешанную экономику, но могут выявить существующие уязвимости, которые создают основу для будущей адаптации.
Предостережение заключается в том, что анализ отдельных сценариев структурных свойств мультиплексных сетей не может полностью предсказать последствия итерационных изменений. Тем не менее, наши результаты служат для выявления потенциальных уязвимостей, которые могут повлиять на будущую адаптацию (36).Кроме того, существует острая потребность в сопоставимых, продольных, эмпирических данных о социально-экологических сетях (49, 50). Лонгитюдные данные могут проиллюстрировать адаптивные стратегии, выявить возможные эффекты домино и дать информацию для итеративного анализа сценариев. Дальнейшие усилия в этой области будут особенно актуальны для обществ, где социальные отношения поддерживают доступ к основным ресурсам, где сплоченность сообщества остается ключевой характеристикой средств к существованию и благополучия и где волнения являются частыми и насущными.
Протокол исследования был одобрен Советом по институциональной проверке Университета Аляски в Фэрбенксе (200) и рассмотрен традиционными советами трех сообществ. Интервью проводились с главами домохозяйств старше 18 лет, и было получено согласие.
Благодарности
Авторы благодарят сотрудников Wainwright, Kaktovik и Venetie, а также домохозяйства за их время и знания. Авторы благодарят Робина Рида и Терри Чапина за комментарии к предыдущим черновикам.J.A.B. был поддержан грантом Национального научного фонда (NSF) GEO 1115054 и грантом NSF ACI-1639529. С. Б. Б., Дж. М. и Г. П. К. были поддержаны Министерством внутренних дел США, Бюро управления энергетикой океана, Бюро управления и бюджетного контроля № 1010-0184. Г.П.К. получил частичную поддержку от AK-EPSCoR NSF Award № OIA-1208927. Доктор медицины и А.А. были поддержаны Проактивным проектом PLEXMATH Европейской комиссии по будущим и новым технологиям (грант 317614) и Generalitat de Catalunya 2009-SGR-838.А.А. также выражает признательность за частичную финансовую поддержку со стороны Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Academia, Фонда Джеймса С. Макдоннелла и Ministerio de Economía y Competitividad (es) FIS2012-38266. Доктор медицины благодарит за финансовую поддержку испанской программы Juan de la Cierva (IJCI-2014-20225).
Сноски
Авторы: S.B.B., J.S.M. и G.P.K. разработал эмпирическое исследование; J.A.B., S.B.B., A.A. и M.D.D. внесение новых инструментов и методов; С.B.B., J.S.M. и G.P.K. собрал данные; J.A.B. и M.D.D. спроектировал и выполнил анализ; и J.A.B., S.B.B., A.A., J.S.M., G.P.K. и M.D.D. написал газету.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.
Размещение данных: наборы сетевых данных будут доступны по адресу https://github.com/manlius/Alaska и https://www.researchgate.net/publication/309648240_Multiplex_Networks_in_N Northern_Alaska.